KRAS G12C 돌연변이 환자에서 Tarlox와 Sotorasib

KRAS는 RTK(수용체 티로신 키나아제)와 같은 세포 표면 수용체의 신호를 세포로 변환하여 정상 세포 주기 진입 및 세포 생존과 같은 주요 프로세스를 매개하는 세포질 및 핵 신호 캐스케이드 네트워크를 시작하는 데 핵심 단백질 역할을 합니다. 조직 항상성. 중요한 세포 과정을 매개하는 KRAS의 핵심적인 중요성으로 인해 정상 세포를 통제되지 않은 증식 및 세포 사멸로부터 보호하는 중요한 상호 연결된 신호 피드백 경로가 있습니다. 이러한 신호 피드백 경로는 또한 돌연변이된 KRAS의 억제 시 종양 세포에 의해 활성화되며, 이는 소분자 KRAS G12C 억제제에 대한 내재적 또는 후천적 내성을 초래할 수 있습니다. 비소세포폐암(NSCLC)에 대한 전임상 연구는 KRAS 억제 시 활성화될 수 있는 핵심 경로가 업스트림 ERBB RTK임을 보여 주었습니다. NSCLC.

폐암은 미국에서 두 번째로 흔한 암이며 암 사망의 주요 원인입니다. 2020년에 발생한 폐암의 새로운 사례는 약 247,270건이었습니다. 이전 연구에서는 40세 이상의 남성과 60세 이상의 여성에서 유방암, 전립선암, 대장암 및 백혈병을 합친 것보다 폐암으로 인한 사망이 더 많다고 보고했습니다. 지난 10년 동안 비소세포폐암(NSCLC) 관리의 새로운 발전과 스크리닝, 진단 및 치료의 놀라운 발전이 있었습니다. 전신 치료의 발전은 주로 분자 표적 치료제, 면역 체크포인트 억제제 및 항혈관신생제의 개발에 의해 주도되었으며, 이들 모두는 환자 결과를 크게 개선하여 이 분야를 변화시켰습니다. 이러한 발전에도 불구하고 대부분의 진행성 NSCLC 환자는 특히 백금 기반 화학 요법 및 관문 억제제 실패 후 난치병을 앓고 있습니다.

NSCLC의 가장 초기에 확인된 분자 동인 중 하나는 KRAS라고 하는 GTPase 트랜스덕터 단백질입니다. 그것은 종양 유전자의 RAS 계열의 구성원이며 종양 세포 증식의 중심인 다중 신호 경로의 정점에 있습니다. KRAS 돌연변이 폐암은 초기 단계와 진행된 전이성 설정 모두에서 더 나쁜 결과를 보이며, 이는 KRAS 구동 NSCLC를 표적으로 하는 새로운 약제에 대한 중요한 필요성을 보여줍니다. KRAS G12C 돌연변이는 폐 선암종의 ~15% 및 기타 암의 0-8%에 존재합니다. 코돈 12의 미스센스 돌연변이는 GTPase를 방해하여 단백질 매개 GTP 가수분해를 활성화하고 신호 전달 능력이 있는 KRAS-GTP와 신호 능력이 없는 KRAS-GDP 사이의 평형을 GTP 결합 상태로 이동시킵니다. 이 과정은 ERBB 계열(EGFR, HER-2, HER-3, HER-4)과 같은 상류 세포 표면 수용체를 RAF/MEK/ERK 및 PI3K/AKT/mTOR와 같은 하류 경로에 연결하여 제어되지 않는 세포 증식을 유도합니다. 활착.

KRAS의 소분자 억제제를 확인하려는 시도는 뉴클레오티드 결합 부위 외부의 RAS 구조에서 명확하게 정의된 깊은 주머니가 부족하고 매우 높은 친화력으로 인해 뉴클레오티드 결합 부위를 표적으로 삼는 문제가 있었기 때문에 수년 동안 성공하지 못했습니다. GTP의. 최근 여러 선구적인 연구에서 돌연변이 KRAS G12C 단백질을 공유결합으로 수정하여 알로스테릭 스위치 II 포켓을 드러내는 소분자 시스테인 반응성 억제제를 확인했습니다. 이러한 소분자 억제제에 의한 구조적으로 무질서한 포켓의 유도는 순진한 KRAS G12C의 GTP 선호도를 비활성 GDP 결합 상태로 전환하여 다운스트림 이펙터와의 상호 작용을 손상시킵니다.

AMG510/소토라십은 KRAS G12C 억제제로 국내 최초로 임상에 진입했다. 129명의 환자를 대상으로 한 I/II상 임상 시험에는 이전 표준 요법으로 진행된 KRAS G12C 돌연변이 NSCLC 환자 59명이 포함되었습니다. 환자들은 매일 소토라십 단독 요법(매일 960 mg PO)을 받기 위해 용량 증량 및 확장 코호트에 등록되었습니다. 중앙값 12.2개월 추적 조사에서 NSCLC 환자의 약 50%가 종양 퇴행을 보였고 객관적 반응률(ORR)은 37.1%(95% CI 28.6-46.2%)였습니다. 질병 통제율(DCR)은 80.6%(95% CI 72.6-87.2%)입니다. 객관적 반응까지의 시간 중앙값은 1.4개월이었고 반응 기간 중앙값은 10개월이었으며 무진행 생존(PFS) 중앙값은 6.8개월이었습니다. FDA는 이제 새로운 약물 신청을 수락하고 최소 1회의 이전 전신 치료 후 KRAS G12C 돌연변이 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자 치료에 대한 우선 검토를 승인했으며 결정 날짜는 2021년 8월까지로 예상됩니다.

이러한 초기 단계 임상 시험의 결과가 유망한 것으로 나타났지만 KRAS G12C 돌연변이 비소세포폐암 환자의 약 50%가 치료에 반응하지 않았고 재발률이 높기 때문에 이 부분 집합에서 내인성 및 후천성 내성 메커니즘을 극복하기 위한 새로운 조합이 필요합니다. 환자의.

이전에는 구성적으로 활성인 발암성 KRAS가 성장 인자 독립성을 유도한다고 생각되었습니다. 그러나 최근 증거에 따르면 KRAS G12C와 같은 특정 KRAS 돌연변이 isoform은 여러 수용체 티로신 키나아제의 상류 활성화에 의해 조절될 수 있습니다. RTK 의존성 패턴은 KRAS G12C 돌연변이 암 사이에서 다양한 것으로 보이지만 수많은 RTK가 G12C 억제에 대한 적응 피드백 메커니즘에 관여합니다. 이는 적응형 RAS 경로 활성화를 통해 매개될 수 있습니다. EGFR/HER 의존성 세포에서 발암성 KRAS를 억제하면 세포 성장이 감소하고 약간의 세포사멸 신호가 유도됩니다. 돌연변이 특이적 siRNA에 의한 KRAS 발현의 고갈은 ERBB 의존적 서브세트에서의 AKT 인산화의 감소 및 STAT3의 활성화를 동반하였으며, 이는 STAT3를 통한 피드백 루프가 발암성 신호를 재확립함으로써 AKT 생존 신호의 손실을 보상함을 시사한다. 이러한 KRAS G12C 돌연변이 NSCLC 세포주에서 범 ERBB 억제는 강력한 성장 억제 및 수용체 신호 및 다운스트림 신호 이펙터의 억제를 초래했습니다. 따라서, 발암성 KRAS의 단독 침묵은 KRAS 중독 암에서 효과적인 치료 전략이 아닐 수 있는데, 업스트림 이벤트 및 피드백 루프가 치료 개입의 효과를 약화시키거나 무효화할 가능성이 있기 때문입니다.

이러한 전임상 연구는 KRAS 돌연변이 폐암 환자에서 KRAS G12C 억제제와 함께 pan-ERBB 억제제의 사용을 평가하기 위한 견고한 근거를 제공합니다.

Tarloxotinib은 강력하고 비가역적인 pan-ERBB(EGFR, HER2 및 HER4) TKI를 방출하는 최근에 발견된 새로운 전구약물입니다. 정상적인 산소 조건에서는 비활성 상태가 되도록 설계되었지만 낮은 산소 조건(저산소증)에서는 조각화되어 ERBB 계열의 정상 버전과 돌연변이 버전 모두에 대해 활성이 있는 비가역적 활성 대사체(tarloxotinib-E)를 방출합니다. 저산소 상태에서 tarloxotinib-E의 선택적 생산은 종양 조직에 더 높은 약물 전달을 제공하기 위해 저산소 종양 영역에서 선택적으로 활성화되는 치료 창을 생성합니다. 이는 표준 EGFR TKI보다 표적 EGFR 관련 독성을 피하는 전신 노출을 줄입니다. 인간 유래 EGFR 엑손 20 삽입의 마우스 이종이식 모델에서 종양 내 tarloxotinib-E 수준은 피부보다 20배, 혈장보다 50배 높았으며 선택적 종양 전환을 입증했습니다. 이 전략은 독성을 줄이면서 효능을 향상시키는 치료 범위를 넓힙니다. 여러 전임상 연구에서 표준 EGFR 억제제와 비교하여 tarloxotinib의 효능이 추가로 입증되었습니다.

타록소티닙의 MTD 및 DLT를 결정하기 위한 1상 임상 시험에는 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양 환자 27명이 등록되었습니다. 매주 1시간 주입으로 tarloxotinib을 투여받은 환자 중 6명의 환자가 내약성이 좋은 권장 2상 용량인 150mg/m2로 약물을 투여 받았습니다.

tarloxotinib과 sotorasib의 병용은 최소한의 독성으로 수직 KRAS 신호 전달 경로를 표적으로 하면서 고도로 특이적인 종양 억제를 제공할 준비가 되어 있습니다. 이 조합은 흡수, 대사, 제거 또는 단백질 결합에 기반한 임상적으로 관련된 약물 간 상호 작용(DDI)을 유발할 가능성이 없습니다. Tarloxotinib은 정맥 주사로 투여되는 반면 sotorasib은 경구로 투여되는 작은 분자입니다. 흡수 상호 작용이 예상되지 않습니다.