用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的 Ribociclib、Tucatinib 和曲妥珠单抗

纳入标准：

• 阶段 IB 和 II：18 岁以上的患者
• 阶段 IB 和 II：可用的存档组织用于验证性中央 HER2 测试。 入学前不需要结果。
• 阶段 IB 和 II：根据超声心动图或多门采集 (MUGA)，左心室射血分数 (LVEF) >= 50%。

• 阶段 IB 和 II：血小板计数 >= 100,000/mm^3（入组前 7 天内）

  • 仅针对 Ib 期：Ib 期允许红细胞输注、非格司亭 (G-CSF) 和水合作用，以满足研究者的资格要求

• 阶段 IB 和 II：血红蛋白 >= 9.0 g/dL（入组前 7 天内）

  • 仅适用于 Ib 期：Ib 期允许红细胞输注、G-CSF 和水化以满足研究者的资格要求

• 阶段 IB 和 II：中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/mm^3（入组前 7 天内）

  • 仅适用于 Ib 期：Ib 期允许红细胞输注、G-CSF 和水化以满足研究者的资格要求

• 阶段 IB 和 II：使用 Cockcroft-Gault 方程计算肌酐清除率 >= 30 mL/min 或血清肌酐 =< 1.5 × 正常上限 (ULN)（入组前 7 天内）

  • 仅适用于 Ib 期：Ib 期允许红细胞输注、G-CSF 和水化以满足研究者的资格要求
• 阶段 IB 和 II：丙氨酸氨基转移酶 (ALT) < 2.5 × ULN，但肝转移患者除外，只有当 ALT < 5 × ULN（入组前 7 天内）时才包括在内
• 阶段 IB 和 II：天冬氨酸氨基转移酶 (AST) < 2.5 × ULN，肝转移患者除外，只有当 AST < 5 × ULN（入组前 7 天内）时才包括在内
• 阶段 IB 和 II：总胆红素 =< 1.5 x ULN。 允许总胆红素 =< ULN 的 2.0 倍且直接胆红素在正常范围内的吉尔伯特综合征参与者（入组前 7 天内）
• 阶段 IB 和 II：血清白蛋白 >= 2.5 g/dL（入组前 7 天内）
• 阶段 IB 和 II：国际标准化比值 (INR)/凝血酶原时间 (PT) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 × ULN（入组前 7 天内）
• 阶段 IB 和 II：钾在正常范围内或在第一次给药前校正到正常范围内
• 阶段 IB 和 II：镁在正常范围内或在第一次给药前纠正到正常范围内
• 阶段 IB 和 II：总钙（针对血清白蛋白校正）在正常范围内或在第一次给药前校正到正常范围内
• 阶段 IB 和 II：愿意并有能力遵守预定的访问、治疗计划、实验室测试和其他研究程序

• 阶段 IB 和 II：患者在进入研究时可以处于绝经前、围绝经期或绝经后。

  • 绝经前状态定义为：

    • 患者在过去 12 个月内有末次月经，或
    • 如果服用他莫昔芬或托瑞米芬，血浆雌二醇和促卵泡激素 (FSH) 处于根据中央/地方实验室定义的绝经前范围，或者

    • 在治疗引起的闭经的情况下，血浆雌二醇和/或 FSH 处于根据中央/当地实验室定义的绝经前范围

      • 围绝经期状态定义为既非绝经前也非绝经后
      • 绝经后定义为不符合绝经前状态
      • 对于绝经前患者：在开始研究治疗之前确认血清妊娠试验 (β-hCG) 阴性或患者进行了子宫切除术。 具有生殖/生育潜力的男性和女性参与者必须同意在研究期间和研究完成后使用高效避孕方式或避免性交，并且在最后一次研究药物给药后女性至少 7 个月，男性至少 4 个月

• 阶段 IB 和 II：具有生殖/生育潜力的男性和女性参与者必须同意在研究期间和完成研究后使用高效的避孕方式或避免性交，并且在最后一次研究后女性至少 7 个月，男性至少 4 个月研究药物的剂量。 高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这符合患者首选和通常的生活方式时）。 定期禁欲（例如 日历、排卵、症状热、排卵后方法）和停药是不可接受的避孕方法
  • 双屏障避孕法。 以下被认为是足够的屏障避孕方法，必须使用 2：隔膜、避孕套（由伴侣提供）、海绵或杀精子剂/杀精子果冻。
  • 女性绝育（在接受试验治疗前至少 6 周进行过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，则仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时。
  • 男性伴侣绝育（随机分组前至少 6 个月）。 对于试验中的女性患者，已切除输精管的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣。 如果男性伴侣的输精管切除术是所选择的高效避孕方法，输精管切除术的成功应根据当地实践进行医学确认
  • 放置宫内节育器 (IUD)
• IB 期：局部晚期/不可手术或转移性 HER2/neu 扩增乳腺癌，免疫组织化学 (IHC) 定义为 3+，或 IHC 2+ 和荧光原位杂交 (FISH) + 乳腺癌
• 阶段 IB：在转移环境中接受过 1 种或多种 HER2 定向治疗
• 阶段 IB：由患者的治疗肿瘤学家推荐接受含有 tucatinib 的方案作为下一个护理标准 (SOC) 治疗线的一部分
• 阶段 IB：东部合作肿瘤组 (ECOG) 性能状态 0-2
• 阶段 IB：根据 RECIST 1.1 的可测量或不可测量疾病

• 阶段 IB：基于筛查对比脑磁共振成像 (MRI)，患者必须具有以下之一：

  • 无脑转移证据
  • 未经治疗的脑转移不需要立即进行局部治疗。 对于未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 病变 > 2.0 cm 的患者，在筛查对比脑 MRI 时，需要在入组前与医学监测员讨论并获得其批准

  • 既往治疗过的脑转移瘤

    • 先前接受过局部治疗的脑转移可能自治疗后稳定，也可能自先前接受局部 CNS 治疗后有所进展，前提是研究者认为没有立即重新接受局部治疗的临床指征

    • 如果满足以下所有标准，则接受 CNS 局部治疗的患者在本研究筛选期间进行的对比脑 MRI 中发现的新发现病变可能有资格入组：

      • 自全脑放疗 (WBRT) 以来的时间在首次治疗前 >= 21 天，自立体定向放射外科 (SRS) 以来的时间在首次治疗前 >= 7 天，或自手术切除后的时间 >= 28 天
      • 存在可通过 RECIST 1.1 评估的其他疾病部位
  • 必须提供任何 CNS 治疗的相关记录，以便对目标和非目标病变进行分类
• 第二阶段：可手术的 HER2/neu 扩增浸润性乳腺癌，IHC 定义为 3+，或 IHC 2+ 和 FISH +
• 第二阶段：已知的 Ki67 状态
• 第二阶段：根据影像学或体格检查或影像学检查，尺寸大于 2.0 cm (cT2) 的先前未治疗的可手术浸润性乳腺癌。 允许临床淋巴结阴性或临床淋巴结 (cN1/cN2) 阳性的患者，前提是他们在研究开始时被认为患有可手术的疾病
• 第二阶段：根据知情同意书 (ICF) 签名之前的护理分期成像标准，有临床受累淋巴结的患者不应有远处疾病的证据
• 第二阶段：适用于强制性基线核心活检的乳腺癌
• 第二阶段：目前诊断为浸润性或非浸润性乳腺癌之前未进行全身治疗或放疗
• 第二阶段：东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1

排除标准：

• 阶段 IB 和 II：与任何其他非协议抗癌治疗同时治疗
• 阶段 IB 和 II：过去 5 年内有任何其他恶性肿瘤的病史，但非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌除外
• 阶段 IB 和 II：通过尿蛋白估计的蛋白尿：肌酐比率 > 3.5 随机尿样
• 阶段 IB 和 II：尽管进行了最佳医疗管理，但仍无法控制动脉高血压
• 阶段 IB 和 II：患者已知患有活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV)，或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染（检测不是强制性的，除非当地法规要求）
• 阶段 IB 和 II：不受控制的感染；活动性临床严重感染（> 不良事件通用术语标准 [CTCAE] 2 级）

• 阶段 IB 和 II：具有临床意义的、不受控制的心脏病和/或心脏复极化异常，包括以下任何一项：

  • 进入研究前 6 个月内记录的心肌梗死 (MI)、心绞痛、症状性心包炎或冠状动脉旁路移植术 (CABG) 的病史
  • 有记录的心肌病
  • 通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%

  • 长 QT 综合征或特发性猝死或先天性长 QT 综合征的家族史，或以下任何一项：

    • 尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的危险因素包括未纠正的低钙血症、低钾血症或低镁血症、心力衰竭病史或有临床意义/症状性心动过缓病史
    • 具有延长 QT 间期的已知风险和/或已知会引起尖端扭转型室性心动过速的合并用药，不能停药或用安全的替代药物替代（例如，在 5 个半衰期内或开始研究药物前 7 天内）
    • 无法使用 Fridericia 公式 (QTcF) 间隔确定校正后的 QT
    • 有临床意义的心律失常（例如，室性心动过速）、完全性左束支传导阻滞、高级房室 (AV) 传导阻滞（例如，双分支传导阻滞、Mobitz II 型和三度 AV 传导阻滞）
    • 收缩压 (SBP) > 160 或 < 90 mmHg
• 阶段 IB 和 II：充血性心力衰竭 > 纽约心脏协会 (NYHA) 2 级
• 阶段 IB 和 II：基线 QT 延长史 > 450 毫秒
• 阶段 IB 和 II：不稳定型心绞痛（静息时的心绞痛症状）、新发心绞痛（最近 3 个月内开始）
• 阶段 IB 和 II：试验药物开始前不到 6 个月的心肌梗塞
• 阶段 IB 和 II：抗心律失常治疗（允许使用 β 受体阻滞剂或地高辛）
• 阶段 IB 和 II：动脉或静脉血栓形成或栓塞事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓形成或肺栓塞在研究药物开始前 3 个月内。
• 阶段 IB 和 II：不允许接受抗凝治疗的参与者
• 阶段 IB 和 II：具有出血素质证据或病史的患者。 开始研究药物后 4 周内任何出血或出血事件 >= CTCAE 3 级
• 阶段 IB 和 II：不愈合的伤口或溃疡
• 阶段 IB 和 II：自身免疫性疾病病史或当前自身免疫性疾病（除桥本氏甲状腺炎伴促甲状腺激素 [TSH] 正常）
• 阶段 IB 和 II：在研究药物开始前 28 天内进行重大外科手术或重大外伤（由研究者判断），在研究药物开始前 7 天内进行开放活检
• 阶段 IB 和 II：无法吞咽药片或患有严重的胃肠道疾病，这将妨碍药物的充分口服吸收
• 阶段 IB 和 II：需要药物治疗的癫痫症患者
• 阶段 IB 和 II：已知对任何研究药物、研究药物类别或制剂中的赋形剂过敏
• 阶段 IB 和 II：不允许每日剂量高于 15 mg 泼尼松或等效剂量的全身持续皮质类固醇治疗。 患者可能正在使用局部或吸入皮质类固醇。 先前的皮质类固醇治疗必须在第一次研究药物给药前至少 7 天停止或减至允许剂量。 如果患者正在接受长期皮质类固醇治疗，则应在患者签署同意书后将皮质类固醇降级至最大允许剂量
• 阶段 IB 和 II：接受同种异体骨髓或器官移植的历史
• 阶段 IB 和 II：慢性氧疗
• 阶段 IB 和 II：在抑制剂的 5 个半衰期内使用强细胞色素 P450 (CYP)2C8 抑制剂，或在研究治疗首次给药前 5 天内使用强 CYP3A4 或 CYP2C8 诱导剂
• 阶段 IB：早期（可治愈）乳腺癌

• 阶段 IB：根据脑部 MRI 筛查，患者不得有以下任何一项：

  • 任何未经治疗的脑部病灶 > 2.0 cm，除非与医学监测员讨论并批准入组
  • 持续使用全身性皮质类固醇来控制脑转移症状，每日总剂量 > 2 mg 地塞米松（或等效物）。 然而，慢性稳定剂量为每天总剂量 =< 2 mg 的地塞米松（或等效物）的患者可能符合医疗监督员讨论和批准的条件
  • 任何被认为需要立即进行局部治疗的脑部病变，包括（但不限于）解剖部位的病变，其大小增加或可能与治疗相关的水肿可能会给患者带来风险（例如， 脑干病变）。 根据 CNS 纳入标准中描述的标准，对通过筛查对比脑 MRI 确定的此类病变进行局部治疗的患者可能仍然有资格参加研究
• 阶段 IB：研究者记录的已知或疑似软脑膜病 (LMD)
• 阶段：控制不佳（> 1/周）全身性或复杂的部分性癫痫发作，或尽管接受了 CNS 导向治疗，但由于脑转移而出现明显的神经系统进展
• 第二阶段：转移性乳腺癌（允许局部扩散到腋窝或内乳淋巴结）
• 第二阶段：目前使用雷洛昔芬、他莫昔芬、芳香酶抑制剂或其他选择性雌激素受体调节剂 (SERM)、促性腺激素释放激素 (GNRH) 激动剂/拮抗剂治疗骨质疏松症或预防乳腺癌。 受试者必须在第一次基线活检前至少停止治疗 28 天