Ribociclib, Tucatinib och Trastuzumab för behandling av HER2 positiv bröstcancer

Inklusionskriterier:

• FAS IB OCH II: Patienter över 18 år
• FAS IB OCH II: Tillgänglig arkivvävnad för bekräftande central HER2-testning. Resultat krävs inte innan anmälan.
• FAS IB OCH II: Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % baserat på ekokardiogram eller multigated acquisition (MUGA).

• FAS IB OCH II: Trombocytantal >= 100 000/mm^3 (inom 7 dagar före registrering)

  • Endast för Fas Ib: Fas Ib tillåter transfusion av röda blodkroppar, filgrastim (G-CSF) och hydrering för att uppfylla behörighetskraven efter utredarens gottfinnande

• FAS IB OCH II: Hemoglobin >= 9,0 g/dL (inom 7 dagar före inskrivning)

  • Endast för Fas Ib: Fas Ib möjliggör transfusion av röda blodkroppar, G-CSF och hydrering för att uppfylla behörighetskraven enligt utredarens gottfinnande

• FAS IB OCH II: Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/mm^3 (inom 7 dagar före registrering)

  • Endast för Fas Ib: Fas Ib möjliggör transfusion av röda blodkroppar, G-CSF och hydrering för att uppfylla behörighetskraven enligt utredarens gottfinnande

• FAS IB OCH II: Kreatininclearance >= 30 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation eller serumkreatinin =< 1,5 × övre normalgräns (ULN) (inom 7 dagar före registrering)

  • Endast för Fas Ib: Fas Ib möjliggör transfusion av röda blodkroppar, G-CSF och hydrering för att uppfylla behörighetskraven enligt utredarens gottfinnande
• FAS IB OCH II: Alaninaminotransferas (ALT) < 2,5 × ULN, förutom för patienter med levermetastaser, som endast ingår om ALAT är < 5 × ULN (inom 7 dagar före inskrivning)
• FAS IB OCH II: Aspartataminotransferas (ASAT) < 2,5 × ULN, förutom för patienter med levermetastaser, som endast ingår om ASAT är < 5 × ULN (inom 7 dagar före inskrivning)
• FAS IB OCH II: Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN. Deltagare med Gilberts syndrom med totalt bilirubin =< 2,0 gånger ULN och direkt bilirubin inom normala gränser är tillåtna (inom 7 dagar före inskrivning)
• FAS IB OCH II: Serumalbumin >= 2,5 g/dL (inom 7 dagar före registrering)
• FAS IB OCH II: Internationellt normaliserat förhållande (INR)/protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 × ULN (inom 7 dagar före inskrivning)
• FAS IB OCH II: Kalium inom normala gränser eller korrigerat till inom normala gränser före första dosen
• FAS IB OCH II: Magnesium inom normala gränser eller korrigerat till inom normala gränser före första dosen
• FAS IB OCH II: Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) inom normala gränser eller korrigerat till inom normala gränser före första dosen
• FAS IB OCH II: Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra studieprocedurer

• FAS IB OCH II: Patienten kan vara premenopausal, perimenopausal eller postmenopausal vid tidpunkten för studiestart.

  • Premenopausal status definieras som antingen:

    • Patienten hade den senaste menstruationen under de senaste 12 månaderna, ELLER
    • Om på tamoxifen eller toremifen ligger plasmaöstradiol och follikelstimulerande hormon (FSH) i premenopausala intervall enligt central/lokal laboratoriedefinition, ELLER

    • Vid behandlingsinducerad amenorré ligger plasmaöstradiol och/eller FSH i premenopausala intervall enligt central/lokal laboratoriedefinition

      • Perimenopausal status definieras varken som premenopausal eller postmenopausal
      • Postmenopausal definieras som att inte uppfylla premenopausal status
      • För premenopausala patienter: Bekräftat negativt serumgraviditetstest (beta-hCG) innan studiebehandling påbörjas eller patienten har genomgått en hysterektomi. Manliga och kvinnliga deltagare i reproduktion/fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv form av preventivmedel eller undvika samlag under och efter avslutad studie och i minst 7 månader för kvinnor och 4 månader för män efter den sista dosen av studieläkemedlet

• FAS IB OCH II: Manliga och kvinnliga deltagare i reproduktion/fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv form av preventivmedel eller undvika samlag under och efter avslutad studie och i minst 7 månader för kvinnor och 4 månader för män efter den senaste dos av studieläkemedlet. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens (när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil). Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder
  • Dubbelbarriär preventivmetod. Följande anses vara adekvata barriärmetoder för preventivmedel, måste använda 2: diafragma, kondom (av partnern), svamp eller spermiedödande/spermiedödande gelé.
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst 6 veckor innan provbehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
  • Sterilisering av manlig partner (minst 6 månader före randomisering). För kvinnliga patienter i prövningen bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten. Om vasektomi av den manliga partnern är den mycket effektiva preventivmetoden som valts, bör vasektomiens framgång bekräftas medicinskt enligt lokal praxis
  • Placering av en intrauterin enhet (IUD)
• FAS IB: Lokalt avancerad/icke-operabel eller metastaserad HER2/neu amplifierad bröstcancer, definierad som 3+ av immunhistokemi (IHC), eller IHC 2+ och fluorescens in situ hybridisering (FISH) + bröstcancer
• FAS IB: Fick 1 eller flera tidigare rader av HER2-riktad behandling i metastaserande miljö
• FAS IB: Rekommenderas av patientens behandlande onkolog att få en kur som innehåller tucatinib som en del av nästa standardbehandlingslinje (SOC).
• FAS IB: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2
• FAS IB: Mätbar eller icke-mätbar sjukdom per RECIST 1.1

• FAS IB: Baserat på screening av kontrast hjärnmagnetisk resonanstomografi (MRT), måste patienter ha något av följande:

  • Inga tecken på hjärnmetastaser
  • Obehandlade hjärnmetastaser som inte behöver omedelbar lokal terapi. För patienter med obehandlade lesioner i centrala nervsystemet (CNS) > 2,0 cm på screening-kontrast-MRT krävs diskussion med och godkännande från medicinsk monitor innan inskrivning

  • Tidigare behandlade hjärnmetastaser

    • Hjärnmetastaser som tidigare behandlats med lokal terapi kan antingen vara stabila sedan behandlingen eller kan ha utvecklats sedan tidigare lokal CNS-behandling, förutsatt att det inte finns någon klinisk indikation för omedelbar återbehandling med lokal terapi enligt utredarens uppfattning

    • Patienter som behandlats med CNS lokal terapi för nyligen identifierade lesioner som hittats på kontrasthjärna MRI utförd under screening för denna studie kan vara berättigade att registrera sig om alla följande kriterier är uppfyllda:

      • Tiden sedan helhjärna strålbehandling (WBRT) är >= 21 dagar före första behandlingsdos, tiden sedan stereotaktisk strålkirurgi (SRS) är >= 7 dagar före första behandlingsdos, eller tiden sedan kirurgisk resektion är >= 28 dagar
      • Andra sjukdomsställen som kan bedömas av RECIST 1.1 är närvarande
  • Relevanta register över eventuell CNS-behandling måste finnas tillgänglig för att möjliggöra klassificering av mål- och icke-målskador
• FAS II: Operativ HER2/neu förstärkt invasiv bröstcancer, definierad som 3+ av IHC, eller IHC 2+ och FISH+
• FAS II: Känd Ki67-status
• FAS II: Tidigare obehandlat operabelt invasivt bröstkarcinom som är större än 2,0 cm (cT2) i storlek baserat på avbildning eller fysisk undersökning eller avbildning. Patienter med klinisk nodnegativ sjukdom eller klinisk nod (cN1/cN2) positiv är tillåtna förutsatt att de bedöms ha opererbar sjukdom vid studiestart
• FAS II: Patienter med kliniskt inblandade lymfkörtlar bör inte ha tecken på avlägsen sjukdom baserat på standardavbildning av vårdnivåer före underskrift av formuläret för informerat samtycke (ICF).
• FAS II: Bröstcancer lämplig för obligatorisk baslinjebiopsi
• FAS II: Ingen tidigare systemisk behandling eller strålbehandling för för närvarande diagnostiserad invasiv eller icke-invasiv bröstcancer
• FAS II: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1

Exklusions kriterier:

• FAS IB OCH II: Samtidig behandling med någon annan anti-cancerterapi utan protokoll
• FAS IB OCH II: Historik av någon annan malignitet under de senaste 5 åren, med undantag för icke-melanom hudcancer eller karcinom-in-situ i livmoderhalsen
• FAS IB OCH II: Proteinuri uppskattad av urinprotein: kreatininförhållande > 3,5 på ett slumpmässigt urinprov
• FAS IB OCH II: Okontrollerad arteriell hypertoni trots optimal medicinsk behandling
• FAS IB OCH II: Patienten har känt aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV), eller infektion med humant immunbristvirus (HIV) (testning är inte obligatorisk, såvida det inte krävs av lokala regler)
• FAS IB OCH II: Okontrollerad infektion; aktiva, kliniskt allvarliga infektioner (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 2)

• FAS IB OCH II: Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller hjärtrepolarisationsavvikelse, inklusive något av följande:

  • Anamnes på dokumenterad hjärtinfarkt (MI), angina pectoris, symptomatisk perikardit eller kranskärlsbypasstransplantat (CABG) inom 6 månader före studiestart
  • Dokumenterad kardiomyopati
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom multipel gated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)

  • Långt QT-syndrom eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död eller medfödda långt QT-syndrom, eller något av följande:

    • Riskfaktorer för Torsades de Pointe (TdP) inklusive okorrigerad hypokalcemi, hypokalemi eller hypomagnesemi, historia av hjärtsvikt eller historia av kliniskt signifikant/symptomatisk bradykardi
    • Samtidig medicinering med en känd risk för att förlänga QT-intervallet och/eller kända för att orsaka Torsades de Pointe som inte kan avbrytas eller ersättas med säker alternativ medicinering (t.ex. inom 5 halveringstider eller 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas)
    • Oförmåga att bestämma den korrigerade QT med Fridericias formel (QTcF) intervall
    • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt atrioventrikulärt (AV) block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block)
    • Systoliskt blodtryck (SBP) > 160 eller < 90 mmHg
• FAS IB OCH II: Kongestiv hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) klass 2
• FAS IB OCH II: Historik med QT-förlängning vid baslinje > 450 msek
• FAS IB OCH II: Instabil angina (anginasymtom i vila), nyuppkommen angina (börjat inom de senaste 3 månaderna)
• FAS IB OCH II: Hjärtinfarkt mindre än 6 månader före start av testläkemedlet
• FAS IB OCH II: Antiarytmisk behandling (betablockerare eller digoxin är tillåtna)
• FAS IB OCH II: Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 3 månader innan studiemedicinering påbörjas.
• FAS IB OCH II: Deltagare som får antikoagulationsbehandling är inte tillåtna
• FAS IB OCH II: Patienter med tecken på eller historia av blödningsdiates. Varje blödning eller blödningshändelse >= CTCAE Grade 3 inom 4 veckor efter påbörjad studiemedicinering
• FAS IB OCH II: Icke-läkande sår eller sår
• FAS IB OCH II: Historik av eller aktuell autoimmun sjukdom (annat än Hashimotos tyreoidit med normalt sköldkörtelstimulerande hormon [TSH])
• FAS IB OCH II: Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada (enligt utredarens bedömning) inom 28 dagar före start av studiemedicinering, öppen biopsi inom 7 dagar före start av studiemedicinering
• FAS IB OCH II: Kan inte svälja piller eller har betydande gastrointestinala sjukdomar som skulle förhindra adekvat oral absorption av mediciner
• FAS IB OCH II: Patienter med krampanfall som kräver medicinering
• FAS IB OCH II: Känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen, studieläkemedelsklasserna eller hjälpämnena i formuleringen
• FAS IB OCH II: Systemisk kontinuerlig kortikosteroidbehandling med en daglig dos högre än 15 mg prednison eller motsvarande är inte tillåten. Patienter kan använda topikala eller inhalerade kortikosteroider. Tidigare kortikosteroidbehandling måste avbrytas eller reduceras till den tillåtna dosen minst 7 dagar före den första studieläkemedlets administrering. Om en patient går på kronisk kortikosteroidbehandling, bör kortikosteroiderna deeskaleras till den högsta tillåtna dosen efter att patienten har undertecknat samtyckesdokumentet
• FAS IB OCH II: Historik av att ha fått en allogen benmärgs- eller organtransplantation
• FAS IB OCH II: Kronisk syrgasbehandling
• FAS IB OCH II: Användning av en stark cytokrom P450 (CYP)2C8-hämmare inom 5 halveringstider av hämmaren eller användning av en stark CYP3A4- eller CYP2C8-inducerare inom 5 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• FAS IB: Bröstcancer i tidigt stadium (botbar).

• FAS IB: Baserat på screening av hjärn-MR, får patienter inte ha något av följande:

  • Eventuella obehandlade hjärnskador > 2,0 cm i storlek, såvida de inte diskuteras med medicinsk monitor och godkännande för inskrivning ges
  • Pågående användning av systemiska kortikosteroider för kontroll av symtom på hjärnmetastaser vid en total daglig dos på > 2 mg dexametason (eller motsvarande). Patienter på en kronisk stabil dos på =< 2 mg totalt dagligen av dexametason (eller motsvarande) kan dock vara berättigade med diskussion och godkännande av den medicinska monitorn
  • Varje hjärnskada som tros kräva omedelbar lokal terapi, inklusive (men inte begränsat till) en lesion på ett anatomiskt ställe där ökning i storlek eller eventuellt behandlingsrelaterat ödem kan utgöra en risk för patienten (t.ex. skador på hjärnstammen). Patienter som genomgår lokal behandling för sådana lesioner som identifierats genom screening av kontrasthjärn-MR kan fortfarande vara berättigade till studien baserat på kriterier som beskrivs under CNS-inklusionskriterier
• FAS IB: Känd eller misstänkt leptomeningeal sjukdom (LMD) som dokumenterats av utredaren
• FASEN IN: Har dåligt kontrollerade (> 1/vecka) generaliserade eller komplexa partiella anfall, eller uppenbar neurologisk progression på grund av hjärnmetastaser trots CNS-riktad terapi
• FAS II: Metastaserande bröstcancer (lokal spridning till axillära eller interna bröstlymfkörtlar är tillåten)
• FAS II: Aktuell behandling med raloxifen, tamoxifen, aromatashämmare eller annan selektiv östrogenreceptormodulator (SERM), gonadotropinfrisättande hormon (GNRH) agonist/antagonist, antingen för osteoporos eller förebyggande av bröstcancer. Försökspersoner måste ha avbrutit behandlingen i minst 28 dagar före första biopsi vid utgångsläget