Рибоциклиб, тукатиниб и трастузумаб для лечения HER2-положительного рака молочной железы

Критерии включения:

• ЭТАП IB И II: Пациенты старше 18 лет.
• ЭТАП IB И II: Доступная архивная ткань для подтверждающего центрального тестирования HER2. Результаты не требуются до зачисления.
• ФАЗА IB И II: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50% на основании данных эхокардиограммы или многоканального сбора данных (MUGA).

• ЭТАП IB И II: количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (в течение 7 дней до зачисления)

  • Только для фазы Ib: фаза Ib разрешает переливание эритроцитов, филграстим (Г-КСФ) и гидратацию в соответствии с требованиями приемлемости по усмотрению исследователя.

• ЭТАП IB И II: гемоглобин >= 9,0 г/дл (в течение 7 дней до зачисления)

  • Только для фазы Ib: фаза Ib допускает переливание эритроцитов, Г-КСФ и гидратацию в соответствии с требованиями приемлемости по усмотрению исследователя.

• ФАЗА IB И II: Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3 (в течение 7 дней до зачисления)

  • Только для фазы Ib: фаза Ib допускает переливание эритроцитов, Г-КСФ и гидратацию в соответствии с требованиями приемлемости по усмотрению исследователя.

• ФАЗА IB И II: клиренс креатинина >= 30 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта, или креатинин сыворотки =< 1,5 × верхний предел нормы (ВГН) (в течение 7 дней до зачисления)

  • Только для фазы Ib: фаза Ib допускает переливание эритроцитов, Г-КСФ и гидратацию в соответствии с требованиями приемлемости по усмотрению исследователя.
• ФАЗА IB И II: аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 2,5 × ВГН, за исключением пациентов с метастазами в печень, которые включаются только в том случае, если АЛТ < 5 × ВГН (в течение 7 дней до включения)
• ФАЗА IB И II: Аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 2,5 × ВГН, за исключением пациентов с метастазами в печень, которые включаются только в том случае, если АСТ < 5 × ВГН (в течение 7 дней до включения)
• ФАЗА IB И II: Общий билирубин <1,5 x ВГН. Допускаются участники с синдромом Жильбера с общим билирубином < 2,0 раза от ВГН и прямым билирубином в пределах нормы (в течение 7 дней до зачисления)
• ЭТАП IB И II: сывороточный альбумин >= 2,5 г/дл (в течение 7 дней до регистрации)
• ЭТАП IB И II: Международное нормализованное отношение (МНО)/протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 × ВГН (в течение 7 дней до включения в исследование)
• ФАЗА IB И II: Калий в пределах нормы или скорректирован до нормы до первой дозы
• ФАЗА IB И II: Магний в пределах нормы или скорректирован до нормы до первой дозы
• ФАЗА IB И II: Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы или с поправкой на норму перед введением первой дозы
• ЭТАП IB И II: Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования

• ФАЗА IB И II: пациентка может находиться в пременопаузе, перименопаузе или постменопаузе на момент включения в исследование.

  • Пременопаузальный статус определяется как:

    • Последняя менструация у пациентки была в течение последних 12 месяцев, ИЛИ
    • При приеме тамоксифена или торемифена уровень эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме находится в пременопаузальных диапазонах в соответствии с определением центральной/местной лаборатории, ИЛИ

    • В случае аменореи, вызванной терапией, уровень эстрадиола и/или ФСГ в плазме находится в пременопаузальных диапазонах в соответствии с определением центральной/местной лаборатории.

      • Перименопаузальный статус определяется как ни пременопаузальный, ни постменопаузальный.
      • Постменопауза определяется как несоответствие предменопаузальному статусу.
      • Для пациенток в пременопаузе: Подтвержденный отрицательный сывороточный тест на беременность (бета-ХГЧ) до начала исследуемого лечения или у пациентки была гистерэктомия. Участники мужского и женского пола с репродуктивным/детородным потенциалом должны согласиться использовать высокоэффективную форму контрацепции или избегать половых контактов во время и после завершения исследования и в течение не менее 7 месяцев для женщин и 4 месяцев для мужчин после последней дозы исследуемого препарата.

• ЭТАП IB И II: Участники мужского и женского пола с репродуктивным/детородным потенциалом должны согласиться использовать высокоэффективную форму контрацепции или избегать половых контактов во время и после завершения исследования и в течение не менее 7 месяцев для женщин и 4 месяцев для мужчин после последнего исследования. дозы исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента). Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстинентный метод не являются приемлемыми методами контрацепции
  • Двойной барьерный метод контрацепции. Адекватными барьерными методами контрацепции считаются следующие, которые необходимо использовать 2: диафрагма, презерватив (партнером), губка или спермицид/спермицидный гель.
  • Женская стерилизация (перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за 6 недель до начала пробного лечения. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Стерилизация партнера-мужчины (не менее чем за 6 месяцев до рандомизации). Для пациентов-женщин, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента. Если вазэктомия партнера-мужчины является выбранным высокоэффективным методом контрацепции, успех вазэктомии должен быть подтвержден с медицинской точки зрения в соответствии с местной практикой.
  • Установка внутриматочной спирали (ВМС)
• ФАЗА IB: Местно-распространенный/неоперабельный или метастатический рак молочной железы с амплификацией HER2/neu, определяемый как 3+ с помощью иммуногистохимии (ИГХ) или ИГХ 2+ и флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH) + рак молочной железы
• ФАЗА IB: Получил 1 или более предшествующих линий терапии, направленной на HER2, в условиях метастазирования.
• ФАЗА IB: лечащий онколог пациента рекомендовал лечение по схеме, содержащей тукатиниб, в рамках следующего стандарта лечения (SOC) линии терапии.
• ФАЗА IB: Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• ФАЗА IB: Измеряемое или неизмеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1

• ЭТАП IB: На основании скрининга магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с контрастом пациенты должны иметь одно из следующего:

  • Нет признаков метастазов в головной мозг
  • Нелеченые метастазы в головной мозг, не требующие немедленной местной терапии. Для пациентов с нелеченными поражениями центральной нервной системы (ЦНС) > 2,0 см при скрининге МРТ головного мозга с контрастом перед включением в исследование требуется обсуждение с медицинским монитором и его одобрение.

  • Ранее леченные метастазы в головной мозг

    • Метастазы в головной мозг, ранее леченные местной терапией, могут быть либо стабильными после лечения, либо могут прогрессировать после предшествующей местной терапии ЦНС, при условии, что, по мнению исследователя, нет клинических показаний для немедленного повторного лечения местной терапией.

    • Пациенты, получающие локальную терапию ЦНС по поводу недавно выявленных поражений, обнаруженных при МРТ головного мозга с контрастированием, выполненной во время скрининга для этого исследования, могут иметь право на участие, если соблюдены все следующие критерии:

      • Время после лучевой терапии всего мозга (WBRT) >= 21 день до первой дозы лечения, время после стереотаксической радиохирургии (SRS) >= 7 дней до первой дозы лечения или время после хирургической резекции >= 28 дней
      • Присутствуют другие очаги заболевания, оцениваемые по RECIST 1.1.
  • Соответствующие записи о любом лечении ЦНС должны быть доступны, чтобы можно было классифицировать целевые и нецелевые поражения.
• ФАЗА II: операбельный инвазивный рак молочной железы с амплификацией HER2/neu, определяемый как 3+ по IHC или IHC 2+ и FISH +
• ФАЗА II: Известный статус Ki67
• ФАЗА II: Ранее не леченная операбельная инвазивная карцинома молочной железы размером более 2,0 см (cT2) на основании визуализации, физического осмотра или визуализации. Пациенты с клинически отрицательным заболеванием узла или положительным клиническим узлом (cN1 / cN2) допускаются при условии, что они считаются операбельными на момент включения в исследование.
• ФАЗА II: у пациентов с клинически пораженными лимфатическими узлами не должно быть признаков отдаленного заболевания на основе стандартной визуализации для определения стадии лечения до подписания формы информированного согласия (ICF).
• ФАЗА II: Рак молочной железы подходит для обязательной базовой биопсии.
• ФАЗА II: отсутствие предшествующей системной терапии или лучевой терапии диагностированного в настоящее время инвазивного или неинвазивного рака молочной железы.
• ЭТАП II: Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-1

Критерий исключения:

• ФАЗА IB И II: одновременная терапия с любой другой непротокольной противораковой терапией
• ФАЗА IB И II: История любого другого злокачественного новообразования в течение последних 5 лет, за исключением немеланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.
• ФАЗА IB И II: Протеинурия оценивается по соотношению белок/креатинин в моче > 3,5 в случайной пробе мочи.
• ФАЗА IB И II: Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.
• ФАЗА IB И II: У пациента имеется активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV) или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование не является обязательным, если только это не требуется местным законодательством).
• ФАЗА IB И II: неконтролируемая инфекция; активные, клинически серьезные инфекции (> Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], степень 2)

• ФАЗА IB И II: Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушение сердечной реполяризации, включая любое из следующего:

  • История документированного инфаркта миокарда (ИМ), стенокардии, симптоматического перикардита или аортокоронарного шунтирования (АКШ) в течение 6 месяцев до включения в исследование
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)

  • Синдром удлиненного интервала QT или идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе, или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любое из следующего:

    • Факторы риска Torsades de Pointe (TdP), включая нескорректированную гипокальциемию, гипокалиемию или гипомагниемию, наличие в анамнезе сердечной недостаточности или клинически значимой/симптоматической брадикардии в анамнезе
    • Сопутствующие препараты с известным риском удлинения интервала QT и/или вызывающие пируэтную желудочковую тахикардию, которые нельзя отменить или заменить безопасными альтернативными препаратами (например, в течение 5 периодов полувыведения или за 7 дней до начала приема исследуемого препарата)
    • Невозможность определения скорректированного интервала QT с использованием интервала формулы Фридериции (QTcF).
    • Клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная (АВ) блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, АВ-блокада типа Мобитц II и АВ-блокада третьей степени)
    • Систолическое артериальное давление (САД) > 160 или < 90 мм рт.ст.
• ФАЗА IB И II: Застойная сердечная недостаточность > класс 2 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
• ФАЗА IB И II: История исходного удлинения интервала QT > 450 мс
• ФАЗА IB И II: Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя), впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 месяцев)
• ФАЗА IB И II: инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
• ФАЗА IB И II: Антиаритмическая терапия (разрешены бета-блокаторы или дигоксин)
• ФАЗА IB И II: Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
• ЭТАП IB И II: Участники, получающие антикоагулянтную терапию, не допускаются.
• ФАЗА IB И II: Пациенты с признаками геморрагического диатеза или в анамнезе. Любое кровотечение или кровотечение >= CTCAE Grade 3 в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата
• ФАЗА IB И II: незаживающая рана или язва
• ФАЗА IB И II: История или текущее аутоиммунное заболевание (кроме тиреоидита Хашимото с нормальным уровнем тиреостимулирующего гормона [ТТГ])
• ФАЗА IB И II: Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение (по оценке исследователя) в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата, открытая биопсия в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата.
• ФАЗА IB И II: Неспособность глотать таблетки или серьезное желудочно-кишечное заболевание, препятствующее адекватному пероральному всасыванию лекарств.
• ФАЗА IB И II: Пациенты с судорожным расстройством, нуждающиеся в медикаментозном лечении.
• ФАЗА IB И II: известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам в составе.
• ФАЗА IB И II: Не допускается системная непрерывная терапия кортикостероидами в суточной дозе, превышающей 15 мг преднизолона или его эквивалента. Пациенты могут использовать местные или ингаляционные кортикостероиды. Предыдущая терапия кортикостероидами должна быть прекращена или снижена до разрешенной дозы не менее чем за 7 дней до первого введения исследуемого препарата. Если пациент находится на длительном лечении кортикостероидами, кортикостероиды должны быть снижены до максимально допустимой дозы после того, как пациент подписал документ о согласии.
• ЭТАП IB И II: История получения аллогенной трансплантации костного мозга или органов
• ФАЗА IB И II: Хроническая оксигенотерапия
• ФАЗА IB И II: Применение сильного ингибитора цитохрома P450 (CYP)2C8 в течение 5 периодов полувыведения ингибитора или применение сильного индуктора CYP3A4 или CYP2C8 в течение 5 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• ФАЗА IB: Ранняя стадия (излечимого) рака молочной железы

• ЭТАП IB: На основании скрининговой МРТ головного мозга у пациентов не должно быть ничего из следующего:

  • Любые нелеченные поражения головного мозга размером > 2,0 см, если они не обсуждены с медицинским наблюдателем и не дано разрешение на зачисление.
  • Продолжающееся использование системных кортикостероидов для контроля симптомов метастазов в головной мозг в общей суточной дозе > 2 мг дексаметазона (или эквивалента). Тем не менее, пациенты, постоянно получающие стабильную дозу =< 2 мг дексаметазона в день (или эквивалент), могут иметь право на участие после обсуждения и одобрения медицинским наблюдателем.
  • Любое поражение головного мозга, которое, как считается, требует немедленной местной терапии, включая (но не ограничиваясь) поражение в анатомической области, где увеличение размера или возможный отек, связанный с лечением, может представлять риск для пациента (например, поражения ствола головного мозга). Пациенты, которые проходят местное лечение таких поражений, выявленных при скрининговой МРТ головного мозга с контрастом, могут по-прежнему иметь право на участие в исследовании на основании критериев, описанных в разделе «Критерии включения ЦНС».
• ФАЗА IB: известное или предполагаемое лептоменингеальное заболевание (ЛМД), подтвержденное исследователем.
• ФАЗА: Плохо контролируемые (> 1 раза в неделю) генерализованные или сложные парциальные припадки или выраженное неврологическое прогрессирование из-за метастазов в головной мозг, несмотря на терапию, направленную на ЦНС.
• ФАЗА II: Метастатический рак молочной железы (допускается локальное распространение на подмышечные или внутренние молочные лимфатические узлы)
• ФАЗА II: Текущая терапия ралоксифеном, тамоксифеном, ингибитором ароматазы или другим селективным модулятором рецептора эстрогена (SERM), агонистом/антагонистом гонадотропин-высвобождающего гормона (GNRH) либо для лечения остеопороза, либо для профилактики рака молочной железы. Субъекты должны прекратить лечение как минимум за 28 дней до первой исходной биопсии.