Ribociclibe, Tucatinibe e Trastuzumabe para o Tratamento do Câncer de Mama HER2 Positivo

Critério de inclusão:

• FASE IB E II: Pacientes com mais de 18 anos
• FASE IB E II: Tecido de arquivo disponível para teste confirmatório de HER2 central. Os resultados não são necessários antes da inscrição.
• FASE IB E II: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >= 50% com base no ecocardiograma ou aquisição multigatada (MUGA).

• FASE IB E II: Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (dentro de 7 dias antes da inscrição)

  • Somente para a Fase Ib: A Fase Ib permite transfusão de glóbulos vermelhos, filgrastim (G-CSF) e hidratação para atender aos requisitos de elegibilidade a critério do investigador

• FASE IB E II: Hemoglobina >= 9,0 g/dL (dentro de 7 dias antes da inscrição)

  • Somente para a Fase Ib: A Fase Ib permite transfusão de glóbulos vermelhos, G-CSF e hidratação para atender aos requisitos de elegibilidade a critério do investigador

• FASE IB E II: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 (dentro de 7 dias antes da inscrição)

  • Somente para a Fase Ib: A Fase Ib permite transfusão de glóbulos vermelhos, G-CSF e hidratação para atender aos requisitos de elegibilidade a critério do investigador

• FASE IB E II: Depuração de creatinina >= 30 mL/min, conforme calculado usando a equação de Cockcroft-Gault ou Creatinina sérica =< 1,5 × limite superior do normal (ULN) (dentro de 7 dias antes da inscrição)

  • Somente para a Fase Ib: A Fase Ib permite transfusão de glóbulos vermelhos, G-CSF e hidratação para atender aos requisitos de elegibilidade a critério do investigador
• FASE IB E II: Alanina aminotransferase (ALT) < 2,5 × LSN, exceto para pacientes com metástase hepática, que são incluídos apenas se a ALT for < 5 × LSN (até 7 dias antes da inscrição)
• FASE IB E II: Aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 × LSN, exceto para pacientes com metástase hepática, que são incluídos apenas se o AST for < 5 × LSN (dentro de 7 dias antes da inscrição)
• FASE IB E II: Bilirrubina total =< 1,5 x LSN. Participantes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total = < 2,0 vezes o LSN e bilirrubina direta dentro dos limites normais são permitidos (dentro de 7 dias antes da inscrição)
• FASE IB E II: Albumina sérica >= 2,5 g/dL (até 7 dias antes da inscrição)
• FASE IB E II: Razão normalizada internacional (INR)/tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 × LSN (dentro de 7 dias antes da inscrição)
• FASE IB E II: Potássio dentro dos limites normais ou corrigido para dentro dos limites normais antes da primeira dose
• FASE IB E II: Magnésio dentro dos limites normais ou corrigido para dentro dos limites normais antes da primeira dose
• FASE IB E II: Cálcio total (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais ou corrigido para dentro dos limites normais antes da primeira dose
• FASE IB E II: Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo

• FASE IB E II: A paciente pode estar na pré-menopausa, perimenopausa ou pós-menopausa no momento da entrada no estudo.

  • O estado de pré-menopausa é definido como:

    • Paciente teve último período menstrual nos últimos 12 meses, OU
    • Se estiver tomando tamoxifeno ou toremifeno, o estradiol plasmático e o hormônio folículo estimulante (FSH) estão nas faixas pré-menopáusicas de acordo com a definição do laboratório central/local, OU

    • Em caso de amenorreia induzida por terapia, o estradiol e/ou FSH plasmáticos estão nas faixas pré-menopáusicas de acordo com a definição do laboratório central/local

      • O status da perimenopausa é definido como nem pré-menopausa nem pós-menopausa
      • A pós-menopausa é definida como não atingir o estado pré-menopausa
      • Para pacientes na pré-menopausa: Teste de gravidez sérico negativo confirmado (beta-hCG) antes de iniciar o tratamento do estudo ou o paciente foi submetido a uma histerectomia. Participantes masculinos e femininos com potencial reprodutivo/reprodutivo devem concordar em usar uma forma altamente eficaz de contracepção ou evitar relações sexuais durante e após a conclusão do estudo e por pelo menos 7 meses para mulheres e 4 meses para homens após a última dose do medicamento do estudo

• FASE IB E II: Os participantes masculinos e femininos com potencial reprodutivo/reprodutivo devem concordar em usar uma forma altamente eficaz de contracepção ou evitar relações sexuais durante e após a conclusão do estudo e por pelo menos 7 meses para mulheres e 4 meses para homens após a última dose do medicamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente). Abstinência periódica (ex. calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Método anticoncepcional de dupla barreira. São considerados métodos anticoncepcionais de barreira adequados, deve-se usar 2: diafragma, camisinha (pelo parceiro), esponja ou espermicida/geleia espermicida.
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos 6 semanas antes de iniciar o tratamento experimental. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
  • Esterilização do parceiro masculino (pelo menos 6 meses antes da randomização). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente. Se a vasectomia do parceiro masculino for o método contraceptivo altamente eficaz escolhido, o sucesso da vasectomia deve ser confirmado clinicamente de acordo com a prática local
  • Colocação de um dispositivo intra-uterino (DIU)
• FASE IB: Câncer de mama localmente avançado/não operável ou metastático HER2/neu amplificado, definido como 3+ por imunohistoquímica (IHC) ou IHC 2+ e hibridização in situ fluorescente (FISH) + câncer de mama
• FASE IB: Recebeu 1 ou mais linhas anteriores de terapia dirigida por HER2 no cenário metastático
• FASE IB: Recomendado pelo oncologista responsável pelo tratamento do paciente para receber um regime contendo tucatinibe como parte da próxima linha de terapia padrão de tratamento (SOC)
• FASE IB: status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• FASE IB: Doença mensurável ou não mensurável por RECIST 1.1

• FASE IB: Com base na triagem de ressonância magnética cerebral (MRI) de contraste, os pacientes devem ter um dos seguintes:

  • Nenhuma evidência de metástases cerebrais
  • Metástases cerebrais não tratadas que não necessitam de terapia local imediata. Para pacientes com lesões não tratadas do sistema nervoso central (SNC) > 2,0 cm na triagem de RM cerebral com contraste, é necessária discussão e aprovação do monitor médico antes da inscrição

  • Metástases cerebrais previamente tratadas

    • As metástases cerebrais previamente tratadas com terapia local podem estar estáveis ​​desde o tratamento ou podem ter progredido desde a terapia local SNC anterior, desde que não haja indicação clínica para retratamento imediato com terapia local na opinião do investigador

    • Os pacientes tratados com terapia local do SNC para lesões recém-identificadas encontradas na ressonância magnética cerebral de contraste realizada durante a triagem para este estudo podem ser elegíveis para inscrição se todos os seguintes critérios forem atendidos:

      • O tempo desde a radioterapia cerebral total (WBRT) é >= 21 dias antes da primeira dose de tratamento, o tempo desde a radiocirurgia estereotáxica (SRS) é >= 7 dias antes da primeira dose de tratamento, ou o tempo desde a ressecção cirúrgica é >= 28 dias
      • Outros locais de doença avaliáveis ​​por RECIST 1.1 estão presentes
  • Registros relevantes de qualquer tratamento do SNC devem estar disponíveis para permitir a classificação de lesões-alvo e não-alvo
• FASE II: Câncer de mama invasivo amplificado HER2/neu operável, definido como 3+ por IHC, ou IHC 2+ e FISH +
• FASE II: Status Ki67 conhecido
• FASE II: Carcinoma invasivo operável da mama não tratado anteriormente com tamanho superior a 2,0 cm (cT2) com base em imagem ou exame físico ou imagem. Pacientes com doença de nódulo clínico negativo ou nódulo clínico (cN1/cN2) positivo são permitidos, desde que sejam considerados como tendo doença operável na entrada do estudo
• FASE II: Pacientes com linfonodos clinicamente envolvidos não devem ter evidências de doença distante com base no padrão de imagem de estadiamento de cuidados antes da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE)
• FASE II: Câncer de mama adequado para biópsia básica obrigatória
• FASE II: Nenhuma terapia sistêmica prévia ou radioterapia para câncer de mama invasivo ou não invasivo diagnosticado atualmente
• FASE II: status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

Critério de exclusão:

• FASE IB E II: Terapia concomitante com qualquer outra terapia anti-câncer não protocolar
• FASE IB E II: História de qualquer outra malignidade nos últimos 5 anos, com exceção de câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero
• FASE IB E II: Proteinúria estimada pela razão proteína:creatinina na urina > 3,5 em uma amostra de urina aleatória
• FASE IB E II: Hipertensão arterial descontrolada apesar do tratamento médico ideal
• FASE IB E II: O paciente tem infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) (o teste não é obrigatório, a menos que exigido pela regulamentação local)
• FASE IB E II: Infecção descontrolada; infecções ativas e clinicamente graves (> Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] grau 2)

• FASE IB E II: Doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou anormalidade da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História documentada de infarto do miocárdio (IM), angina pectoris, pericardite sintomática ou enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
  • Cardiomiopatia documentada
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50% conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)

  • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes:

    • Fatores de risco para Torsades de Pointe (TdP), incluindo hipocalcemia não corrigida, hipocalemia ou hipomagnesemia, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática
    • Medicação(ões) concomitante(s) com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou conhecido por causar Torsades de Pointe que não pode ser descontinuado ou substituído por medicação alternativa segura (por exemplo, dentro de 5 meias-vidas ou 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo)
    • Incapacidade de determinar o intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF)
    • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)
    • Pressão arterial sistólica (PAS) > 160 ou < 90 mmHg
• FASE IB E II: Insuficiência cardíaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) classe 2
• FASE IB E II: História de prolongamento do QT basal > 450 ms
• FASE IB E II: Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses)
• FASE IB E II: Infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do início da droga teste
• FASE IB E II: Terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos)
• FASE IB E II: eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início da medicação do estudo.
• FASE IB E II: Participantes recebendo terapia anticoagulante não são permitidos
• FASE IB E II: Pacientes com evidência ou histórico de diátese hemorrágica. Qualquer evento hemorrágico ou hemorrágico >= CTCAE Grau 3 dentro de 4 semanas após o início da medicação do estudo
• FASE IB E II: Ferida ou úlcera que não cicatriza
• FASE IB E II: História ou doença autoimune atual (exceto tireoidite de Hashimoto com hormônio estimulante da tireoide [TSH] normal)
• FASE IB E II: Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa (conforme julgado pelo investigador) dentro de 28 dias antes do início da medicação do estudo, biópsia aberta dentro de 7 dias antes do início da medicação do estudo
• FASE IB E II: Incapaz de engolir comprimidos ou tem doença gastrointestinal significativa que impediria a absorção oral adequada de medicamentos
• FASE IB E II: Pacientes com transtorno convulsivo que requerem medicação
• FASE IB E II: Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes na formulação
• FASE IB E II: Não é permitida a corticoterapia sistêmica contínua em dose diária superior a 15 mg de prednisona ou equivalente. Os pacientes podem estar usando corticosteroides tópicos ou inalatórios. A terapia anterior com corticosteroides deve ser interrompida ou reduzida para a dose permitida pelo menos 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo. Se um paciente estiver em terapia crônica com corticosteróides, os corticosteróides devem ser reduzidos para a dose máxima permitida após o paciente ter assinado o documento de consentimento
• FASE IB E II: História de ter recebido uma medula óssea alogênica ou transplante de órgão
• FASE IB E II: Oxigenoterapia crônica
• FASE IB E II: Uso de um forte inibidor do citocromo P450 (CYP)2C8 dentro de 5 meias-vidas do inibidor ou uso de um forte indutor de CYP3A4 ou CYP2C8 dentro de 5 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• FASE IB: Câncer de mama em estágio inicial (curável)

• FASE IB: Com base na ressonância magnética do cérebro, os pacientes não devem ter nenhum dos seguintes:

  • Quaisquer lesões cerebrais não tratadas > 2,0 cm de tamanho, a menos que sejam discutidas com o monitor médico e a aprovação para inscrição seja dada
  • Uso contínuo de corticosteroides sistêmicos para controle dos sintomas de metástases cerebrais em dose diária total > 2 mg de dexametasona (ou equivalente). No entanto, pacientes em uma dose estável crônica de =< 2 mg diários totais de dexametasona (ou equivalente) podem ser elegíveis com discussão e aprovação do monitor médico
  • Qualquer lesão cerebral que necessite de terapia local imediata, incluindo (mas não se limitando a) uma lesão em um local anatômico onde o aumento de tamanho ou possível edema relacionado ao tratamento pode representar risco para o paciente (por exemplo, lesões do tronco cerebral). Os pacientes que se submetem a tratamento local para tais lesões identificadas por ressonância magnética cerebral de contraste ainda podem ser elegíveis para o estudo com base nos critérios descritos nos critérios de inclusão do SNC
• FASE IB: Doença leptomeníngea (LMD) conhecida ou suspeita conforme documentado pelo investigador
• FASE IN: Tiver convulsões parciais ou generalizadas mal controladas (> 1/semana), ou progressão neurológica manifesta devido a metástases cerebrais, apesar da terapia dirigida ao SNC
• FASE II: Câncer de mama metastático (disseminação local para linfonodos axilares ou mamários internos é permitida)
• FASE II: Terapia atual com raloxifeno, tamoxifeno, inibidor de aromatase ou outro modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM), agonista/antagonista do hormônio liberador de gonadotrofina (GNRH), seja para osteoporose ou prevenção do câncer de mama. Os indivíduos devem ter terapias descontinuadas por pelo menos 28 dias antes da primeira biópsia de linha de base