Ribociclib, Tucatinib og Trastuzumab til behandling af HER2 positiv brystkræft

Inklusionskriterier:

• FASE IB OG II: Patienter over 18 år
• FASE IB OG II: Tilgængeligt arkivvæv til bekræftende central HER2-testning. Resultater ikke påkrævet før tilmelding.
• FASE IB OG II: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % baseret på ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA).

• FASE IB OG II: Blodpladeantal >= 100.000/mm^3 (inden for 7 dage før tilmelding)

  • Kun for fase Ib: Fase Ib giver mulighed for transfusion af røde blodlegemer, filgrastim (G-CSF) og hydrering for at opfylde berettigelseskravene efter investigatorens skøn

• FASE IB OG II: Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (inden for 7 dage før tilmelding)

  • Kun for fase Ib: Fase Ib giver mulighed for transfusion af røde blodlegemer, G-CSF og hydrering for at opfylde berettigelseskravene efter investigatorens skøn

• FASE IB OG II: Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mm^3 (inden for 7 dage før tilmelding)

  • Kun for fase Ib: Fase Ib giver mulighed for transfusion af røde blodlegemer, G-CSF og hydrering for at opfylde berettigelseskravene efter investigatorens skøn

• FASE IB OG II: Kreatininclearance >= 30 ml/min som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller serumkreatinin =< 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) (inden for 7 dage før tilmelding)

  • Kun for fase Ib: Fase Ib giver mulighed for transfusion af røde blodlegemer, G-CSF og hydrering for at opfylde berettigelseskravene efter investigatorens skøn
• FASE IB OG II: Alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 × ULN, undtagen for patienter med levermetastaser, som kun er inkluderet, hvis ALT er < 5 × ULN (inden for 7 dage før indskrivning)
• FASE IB OG II: Aspartataminotransferase (AST) < 2,5 × ULN, undtagen for patienter med levermetastaser, som kun inkluderes, hvis ASAT er < 5 × ULN (inden for 7 dage før indskrivning)
• FASE IB OG II: Total bilirubin =< 1,5 x ULN. Deltagere med Gilberts syndrom med total bilirubin =< 2,0 gange ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt (inden for 7 dage før tilmelding)
• FASE IB OG II: Serumalbumin >= 2,5 g/dL (inden for 7 dage før tilmelding)
• FASE IB OG II: International normaliseret ratio (INR)/prothrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 × ULN (inden for 7 dage før tilmelding)
• FASE IB OG II: Kalium inden for normale grænser eller korrigeret til inden for normale grænser før første dosis
• FASE IB OG II: Magnesium inden for normale grænser eller korrigeret til inden for normale grænser før første dosis
• FASE IB OG II: Total calcium (korrigeret for serumalbumin) inden for normale grænser eller korrigeret til inden for normale grænser før første dosis
• FASE IB OG II: Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer

• FASE IB OG II: Patienten kan være præmenopausal, perimenopausal eller postmenopausal på tidspunktet for studiestart.

  • Præmenopausal status er defineret som enten:

    • Patienten havde sidste menstruation inden for de sidste 12 måneder, ELLER
    • Hvis på tamoxifen eller toremifen, er plasmaøstradiol og follikelstimulerende hormon (FSH) i præmenopausale områder i henhold til central/lokal laboratoriedefinition, ELLER

    • I tilfælde af behandlingsinduceret amenoré er plasmaøstradiol og/eller FSH i præmenopausale områder i henhold til central/lokal laboratoriedefinition

      • Perimenopausal status defineres hverken som præmenopausal eller postmenopausal
      • Postmenopausal er defineret som ikke at opfylde præmenopausal status
      • For præmenopausale patienter: Bekræftet negativ serumgraviditetstest (beta-hCG) før start af undersøgelsesbehandling, eller patienten har fået foretaget en hysterektomi. Mandlige og kvindelige deltagere af reproduktions-/fertilitetsevne skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsform eller undgå samleje under og efter afslutning af undersøgelsen og i mindst 7 måneder for kvinder og 4 måneder for mænd efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

• FASE IB OG II: Mandlige og kvindelige deltagere af reproduktions-/fertilitet skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsform eller undgå samleje under og efter afslutningen af ​​undersøgelsen og i mindst 7 måneder for kvinder og 4 måneder for mænd efter den sidste dosis af undersøgelsesmiddel. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total abstinens (når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil). Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Dobbelt barriere præventionsmetode. Følgende anses for at være tilstrækkelige barrieremetoder til prævention, skal bruge 2: mellemgulv, kondom (af partneren), svamp eller sæd-/spermicid gelé.
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst 6 uger før forsøgsbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
  • Sterilisering af mandlig partner (mindst 6 måneder før randomisering). For kvindelige patienter i forsøget bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient. Hvis vasektomi af den mandlige partner er den meget effektive præventionsmetode, der er valgt, bør vasektomiens succes bekræftes medicinsk i henhold til lokal praksis
  • Placering af en intrauterin enhed (IUD)
• FASE IB: Lokalt avanceret/ikke-operabel eller metastatisk HER2/neu amplificeret brystkræft, defineret som 3+ ved immunhistokemi (IHC), eller IHC 2+ og fluorescens in situ hybridisering (FISH) + brystkræft
• FASE IB: Modtaget 1 eller flere tidligere linjer med HER2-styret behandling i metastaserende omgivelser
• FASE IB: Anbefalet af patientens behandlende onkolog at modtage et tucatinib-holdigt regime som en del af den næste standardbehandling (SOC) behandlingslinje
• FASE IB: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2
• FASE IB: Målbar eller ikke-målbar sygdom pr. RECIST 1.1

• FASE IB: Baseret på screening af kontrast hjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI), skal patienter have en af ​​følgende:

  • Ingen tegn på hjernemetastaser
  • Ubehandlede hjernemetastaser, der ikke kræver øjeblikkelig lokal terapi. For patienter med ubehandlede læsioner i centralnervesystemet (CNS) > 2,0 cm på screening kontrasthjerne MR kræves drøftelse med og godkendelse fra den medicinske monitor før tilmelding

  • Tidligere behandlede hjernemetastaser

    • Hjernemetastaser, der tidligere er behandlet med lokal terapi, kan enten være stabile siden behandlingen eller kan have udviklet sig siden tidligere lokal CNS-behandling, forudsat at der ikke er nogen klinisk indikation for øjeblikkelig genbehandling med lokal terapi efter investigators mening

    • Patienter behandlet med CNS lokal terapi for nyligt identificerede læsioner fundet på kontrasthjerne-MRI udført under screening for denne undersøgelse kan være berettiget til at tilmelde sig, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

      • Tiden siden helhjernestrålebehandling (WBRT) er >= 21 dage før første dosis behandling, tiden siden stereotaktisk strålekirurgi (SRS) er >= 7 dage før første dosis behandling, eller tiden siden kirurgisk resektion er >= 28 dage
      • Andre sygdomssteder, der kan vurderes af RECIST 1.1, er til stede
  • Relevante registreringer af enhver CNS-behandling skal være tilgængelig for at muliggøre klassificering af mål- og ikke-mållæsioner
• FASE II: Operativ HER2/neu amplificeret invasiv brystkræft, defineret som 3+ af IHC, eller IHC 2+ og FISH+
• FASE II: Kendt Ki67-status
• FASE II: Tidligere ubehandlet operabelt invasivt karcinom i brystet større end 2,0 cm (cT2) i størrelse baseret på billeddannelse eller fysisk undersøgelse eller billeddannelse. Patienter med klinisk node-negativ sygdom eller klinisk node (cN1/cN2) positiv er tilladt, forudsat at de anses for at have operabel sygdom ved studiestart
• FASE II: Patienter med klinisk involverede lymfeknuder bør ikke have tegn på fjern sygdom baseret på standardbehandling iscenesættelsesbilleddannelse før underskrift af informeret samtykkeformular (ICF)
• FASE II: Brystkræft egnet til obligatorisk baseline kernebiopsi
• FASE II: Ingen forudgående systemisk terapi eller strålebehandling for aktuelt diagnosticeret invasiv eller ikke-invasiv brystkræft
• FASE II: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1

Ekskluderingskriterier:

• FASE IB OG II: Samtidig behandling med enhver anden ikke-protokol anti-cancer terapi
• FASE IB OG II: Anamnese med enhver anden malignitet inden for de seneste 5 år, med undtagelse af ikke-melanom hudkræft eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen
• FASE IB OG II: Proteinuri estimeret af urinprotein: kreatininforhold > 3,5 på en tilfældig urinprøve
• FASE IB OG II: Ukontrolleret arteriel hypertension trods optimal medicinsk behandling
• FASE IB OG II: Patienten har kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) eller human immundefektvirus (HIV) infektion (test er ikke obligatorisk, medmindre det kræves af lokal lovgivning)
• FASE IB OG II: Ukontrolleret infektion; aktive, klinisk alvorlige infektioner (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 2)

• FASE IB OG II: Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolariseringsabnormitet, herunder et af følgende:

  • Anamnese med dokumenteret myokardieinfarkt (MI), angina pectoris, symptomatisk pericarditis eller koronararterie bypass graft (CABG) inden for 6 måneder før studiestart
  • Dokumenteret kardiomyopati
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multiple gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)

  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:

    • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP) inklusive ukorrigeret hypocalcæmi, hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi, anamnese med hjertesvigt eller anamnese med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi
    • Samtidig medicin(er) med kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage Torsades de Pointe, som ikke kan seponeres eller erstattes af sikker alternativ medicin (f.
    • Manglende evne til at bestemme den korrigerede QT ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) interval
    • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig atrioventrikulær (AV) blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredje grads AV-blok)
    • Systolisk blodtryk (SBP) > 160 eller < 90 mmHg
• FASE IB OG II: Kongestiv hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2
• FASE IB OG II: Anamnese med baseline QT-forlængelse > 450 msek
• FASE IB OG II: Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder)
• FASE IB OG II: Myokardieinfarkt mindre end 6 måneder før start af testlægemiddel
• FASE IB OG II: Antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoxin er tilladt)
• FASE IB OG II: Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser, såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før start af studiemedicin.
• FASE IB OG II: Deltagere, der modtager antikoagulationsbehandling, er ikke tilladt
• FASE IB OG II: Patienter med tegn på eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshændelse >= CTCAE Grade 3 inden for 4 uger efter start af studiemedicin
• FASE IB OG II: Ikke-helende sår eller ulcus
• FASE IB OG II: Anamnese med eller aktuel autoimmun sygdom (bortset fra Hashimotos thyroiditis med normalt thyreoideastimulerende hormon [TSH])
• FASE IB OG II: Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade (som vurderet af investigator) inden for 28 dage før start af studiemedicin, åben biopsi inden for 7 dage før start af studiemedicin
• FASE IB OG II: Ude af stand til at sluge piller eller har betydelig gastrointestinal sygdom, som ville udelukke tilstrækkelig oral absorption af medicin
• FASE IB OG II: Patienter med krampeanfald, der kræver medicin
• FASE IB OG II: Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne, undersøgelseslægemiddelklasser eller hjælpestoffer i formuleringen
• FASE IB OG II: Systemisk kontinuerlig kortikosteroidbehandling med en daglig dosis højere end 15 mg prednison eller tilsvarende er ikke tilladt. Patienter kan bruge topikale eller inhalerede kortikosteroider. Tidligere behandling med kortikosteroider skal stoppes eller reduceres til den tilladte dosis mindst 7 dage før den første administration af studielægemidlet. Hvis en patient er i kronisk kortikosteroidbehandling, skal kortikosteroider deeskaleres til den maksimalt tilladte dosis, efter at patienten har underskrevet samtykkedokumentet
• FASE IB OG II: Anamnese med at have modtaget en allogen knoglemarvs- eller organtransplantation
• FASE IB OG II: Kronisk iltbehandling
• FASE IB OG II: Brug af en stærk cytokrom P450 (CYP)2C8-hæmmer inden for 5 halveringstider af hæmmeren eller brug af en stærk CYP3A4- eller CYP2C8-inducer inden for 5 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• FASE IB: Tidligt stadium (helbredelig) brystkræft

• FASE IB: Baseret på screening af hjerne-MR, må patienter ikke have nogen af ​​følgende:

  • Eventuelle ubehandlede hjernelæsioner > 2,0 cm i størrelse, medmindre det er diskuteret med lægemonitor og godkendelse til tilmelding er givet
  • Løbende brug af systemiske kortikosteroider til kontrol af symptomer på hjernemetastaser ved en samlet daglig dosis på > 2 mg dexamethason (eller tilsvarende). Patienter på en kronisk stabil dosis på =< 2 mg samlet daglig dexamethason (eller tilsvarende) kan dog være berettigede med diskussion og godkendelse af den medicinske monitor
  • Enhver hjernelæsion, der menes at kræve øjeblikkelig lokal terapi, inklusive (men ikke begrænset til) en læsion på et anatomisk sted, hvor stigning i størrelse eller muligt behandlingsrelateret ødem kan udgøre en risiko for patienten (f. læsioner i hjernestammen). Patienter, der gennemgår lokal behandling for sådanne læsioner identificeret ved screening af kontrasthjerne-MR, kan stadig være berettiget til undersøgelsen baseret på kriterier beskrevet under CNS inklusionskriterier
• FASE IB: Kendt eller mistænkt leptomeningeal sygdom (LMD) som dokumenteret af investigator
• INDFASE: Har dårligt kontrollerede (> 1/uge) generaliserede eller komplekse partielle anfald eller manifest neurologisk progression på grund af hjernemetastaser på trods af CNS-styret terapi
• FASE II: Metastatisk brystkræft (lokal spredning til aksillære eller indre brystlymfeknuder er tilladt)
• FASE II: Nuværende behandling med raloxifen, tamoxifen, aromatasehæmmer eller anden selektiv østrogenreceptormodulator (SERM), gonadotropin-frigivende hormon (GNRH) agonist/antagonist, enten til osteoporose eller forebyggelse af brystkræft. Forsøgspersoner skal have afbrudt behandlingen i mindst 28 dage før første baseline-biopsi