Ribociclib, Tucatinib en Trastuzumab voor de behandeling van HER2-positieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• FASE IB EN II: Patiënten ouder dan 18 jaar
• FASE IB EN II: Beschikbaar archiefweefsel voor bevestigende centrale HER2-testen. Resultaten niet vereist voorafgaand aan de inschrijving.
• FASE IB EN II: Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50% op basis van echocardiogram of multigated acquisitie (MUGA).

• FASE IB EN II: Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 (binnen 7 dagen voor inschrijving)

  • Alleen voor Fase Ib: Fase Ib staat transfusie van rode bloedcellen, filgrastim (G-CSF) en hydratatie toe om te voldoen aan de geschiktheidsvereisten naar goeddunken van de onderzoeker

• FASE IB EN II: Hemoglobine >= 9,0 g/dL (binnen 7 dagen voor inschrijving)

  • Alleen voor Fase Ib: Fase Ib staat transfusie van rode bloedcellen, G-CSF en hydratatie toe om te voldoen aan de geschiktheidsvereisten naar goeddunken van de onderzoeker

• FASE IB EN II: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm^3 (binnen 7 dagen vóór inschrijving)

  • Alleen voor Fase Ib: Fase Ib staat transfusie van rode bloedcellen, G-CSF en hydratatie toe om te voldoen aan de geschiktheidsvereisten naar goeddunken van de onderzoeker

• FASE IB EN II: Creatinineklaring >= 30 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking of Serumcreatinine =< 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) (binnen 7 dagen voor inschrijving)

  • Alleen voor Fase Ib: Fase Ib staat transfusie van rode bloedcellen, G-CSF en hydratatie toe om te voldoen aan de geschiktheidsvereisten naar goeddunken van de onderzoeker
• FASE IB EN II: Alanineaminotransferase (ALAT) < 2,5 × ULN, behalve patiënten met levermetastasen, die alleen worden geïncludeerd als het ALAT < 5 × ULN is (binnen 7 dagen voor inschrijving)
• FASE IB EN II: Aspartaataminotransferase (AST) < 2,5 x ULN, behalve voor patiënten met levermetastasen, die alleen worden opgenomen als de ASAT < 5 x ULN is (binnen 7 dagen voor inschrijving)
• FASE IB EN II: Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN. Deelnemers met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine =< 2,0 keer ULN en direct bilirubine binnen normale grenzen zijn toegestaan ​​(binnen 7 dagen voor inschrijving)
• FASE IB EN II: Serumalbumine >= 2,5 g/dL (binnen 7 dagen voor registratie)
• FASE IB EN II: Internationale genormaliseerde ratio (INR)/protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 × ULN (binnen 7 dagen vóór inschrijving)
• FASE IB EN II: Kalium binnen normale limieten of gecorrigeerd tot binnen normale limieten voorafgaand aan de eerste dosis
• FASE IB EN II: Magnesium binnen normale limieten of gecorrigeerd tot binnen normale limieten voorafgaand aan de eerste dosis
• FASE IB EN II: Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale limieten of gecorrigeerd tot binnen normale limieten voorafgaand aan de eerste dosis
• FASE IB EN II: Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures

• FASE IB EN II: Patiënt kan premenopauzaal, perimenopauzaal of postmenopauzaal zijn op het moment van aanvang van de studie.

  • Premenopauzale status wordt gedefinieerd als:

    • Patiënt had laatste menstruatie binnen de afgelopen 12 maanden, OF
    • Als op tamoxifen of toremifen, plasma-oestradiol en follikelstimulerend hormoon (FSH) zich in het premenopauzale bereik bevinden volgens de definitie van het centrale/lokale laboratorium, OF

    • In het geval van door therapie geïnduceerde amenorroe bevinden plasma-oestradiol en/of FSH zich in het premenopauzale bereik volgens de centrale/lokale laboratoriumdefinitie

      • Perimenopauzale status wordt gedefinieerd als noch premenopauzaal noch postmenopauzaal
      • Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als het niet voldoen aan de premenopauzale status
      • Voor pre-menopauzale patiënten: bevestigde negatieve serumzwangerschapstest (bèta-hCG) vóór aanvang van de studiebehandeling of patiënt heeft een hysterectomie ondergaan. Mannelijke en vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd/vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken of geslachtsgemeenschap te vermijden tijdens en na voltooiing van het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden voor vrouwen en 4 maanden voor mannen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

• FASE IB EN II: Mannelijke en vrouwelijke deelnemers met vruchtbaar/vruchtbaar potentieel moeten ermee instemmen een zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken of geslachtsgemeenschap te vermijden tijdens en na voltooiing van het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden voor vrouwen en 4 maanden voor mannen na de laatste dosis studiegeneesmiddel. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt). Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en ontwenningsverschijnselen zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Anticonceptiemethode met dubbele barrière. De volgende methoden worden als geschikte barrièremethoden voor anticonceptie beschouwd en moeten 2 worden gebruikt: pessarium, condoom (door de partner), spons of zaaddodend middel/zaaddodende gelei.
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders ondergaan ten minste 6 weken voordat de proefbehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
  • Sterilisatie mannelijke partner (minstens 6 maanden voorafgaand aan randomisatie). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt. Als vasectomie van de mannelijke partner de zeer effectieve anticonceptiemethode is die wordt gekozen, moet het succes van de vasectomie medisch worden bevestigd volgens de lokale praktijk
  • Plaatsing van een spiraaltje (IUD)
• FASE IB: Lokaal gevorderde/niet-operabele of gemetastaseerde HER2/neu-geamplificeerde borstkanker, gedefinieerd als 3+ door immunohistochemie (IHC), of IHC 2+ en fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) + borstkanker
• FASE IB: 1 of meer eerdere lijnen van HER2-gerichte therapie ontvangen in de gemetastaseerde setting
• FASE IB: Aanbevolen door de behandelend oncoloog van de patiënt om een ​​tucatinib-bevattend regime te krijgen als onderdeel van de volgende standaardbehandeling (SOC)-lijn van therapie
• FASE IB: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2
• FASE IB: Meetbare of niet-meetbare ziekte volgens RECIST 1.1

• FASE IB: Op basis van screening met contrastbeeldvorming door magnetische resonantie van de hersenen (MRI), moeten patiënten een van de volgende hebben:

  • Geen aanwijzingen voor hersenmetastasen
  • Onbehandelde hersenmetastasen die geen onmiddellijke lokale therapie nodig hebben. Voor patiënten met onbehandelde laesies van het centrale zenuwstelsel (CZS) > 2,0 cm bij screening met contrasthersenen-MRI, is overleg met en goedkeuring van de medische monitor vereist voorafgaand aan inschrijving

  • Eerder behandelde hersenmetastasen

    • Hersenmetastasen die eerder zijn behandeld met lokale therapie kunnen stabiel zijn sinds de behandeling of kunnen zijn gevorderd sinds eerdere lokale CZS-therapie, op voorwaarde dat er naar de mening van de onderzoeker geen klinische indicatie is voor onmiddellijke herbehandeling met lokale therapie

    • Patiënten die zijn behandeld met CZS-lokale therapie voor nieuw geïdentificeerde laesies die zijn gevonden op een contrasthersen-MRI die is uitgevoerd tijdens de screening voor dit onderzoek, kunnen in aanmerking komen voor inschrijving als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

      • Tijd sinds radiotherapie van de hele hersenen (WBRT) is >= 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling, tijd sinds stereotactische radiochirurgie (SRS) is >= 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling, of tijd sinds chirurgische resectie is >= 28 dagen
      • Andere ziekteplaatsen die kunnen worden beoordeeld door RECIST 1.1 zijn aanwezig
  • Relevante verslagen van elke CZS-behandeling moeten beschikbaar zijn om classificatie van doel- en niet-doellaesies mogelijk te maken
• FASE II: Operabele HER2/neu geamplificeerde invasieve borstkanker, gedefinieerd als 3+ door IHC, of ​​IHC 2+ en FISH+
• FASE II: Bekende Ki67-status
• FASE II: Niet eerder behandeld opereerbaar invasief borstcarcinoom groter dan 2,0 cm (cT2) op basis van beeldvorming of lichamelijk onderzoek of beeldvorming. Patiënten met klinische klier-negatieve ziekte of klinische klier (cN1/cN2)-positief zijn toegestaan, op voorwaarde dat ze bij aanvang van het onderzoek worden geacht operabele ziekte te hebben
• FASE II: Patiënten met klinisch betrokken lymfeklieren mogen geen bewijs hebben van ziekte op afstand op basis van standaardzorgbeeldvorming voorafgaand aan de ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF)
• FASE II: Borstkanker geschikt voor verplichte baseline kernbiopsie
• FASE II: Geen eerdere systemische therapie of radiotherapie voor momenteel gediagnosticeerde invasieve of niet-invasieve borstkanker
• FASE II: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1

Uitsluitingscriteria:

• FASE IB EN II: Gelijktijdige therapie met elke andere niet-geprotocolleerde antikankertherapie
• FASE IB EN II: Geschiedenis van elke andere maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van niet-melanome huidkanker of carcinoma-in-situ van de baarmoederhals
• FASE IB EN II: Proteïnurie geschat door urine eiwit: creatinine ratio > 3,5 op een willekeurig urinemonster
• FASE IB EN II: Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks optimaal medisch beheer
• FASE IB EN II: De patiënt heeft een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) of met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (testen is niet verplicht, tenzij vereist door lokale regelgeving)
• FASE IB EN II: Ongecontroleerde infectie; actieve, klinisch ernstige infecties (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad 2)

• FASE IB EN II: Klinisch significante, ongecontroleerde hartziekte en/of cardiale repolarisatieafwijking, waaronder een van de volgende:

  • Geschiedenis van gedocumenteerd myocardinfarct (MI), angina pectoris, symptomatische pericarditis of coronaire bypass-transplantaat (CABG) binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multiple gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)

  • Lang-QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang-QT-syndroom, of een van de volgende:

    • Risicofactoren voor Torsades de Pointe (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypocalciëmie, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie
    • Gelijktijdige medicatie(s) met een bekend risico op verlenging van het QT-interval en/of waarvan bekend is dat ze Torsades de Pointe veroorzaken en die niet kunnen worden stopgezet of vervangen door veilige alternatieve medicatie (bijv. binnen 5 halfwaardetijden of 7 dagen voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel)
    • Onvermogen om de gecorrigeerde QT te bepalen met behulp van Fridericia's formule (QTcF) interval
    • Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig atrioventriculair (AV) blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok)
    • Systolische bloeddruk (SBP) > 160 of < 90 mmHg
• FASE IB EN II: Congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse 2
• FASE IB EN II: Geschiedenis van baseline QT-verlenging > 450 msec
• FASE IB EN II: instabiele angina (anginasymptomen in rust), nieuwe angina pectoris (begonnen in de laatste 3 maanden)
• FASE IB EN II: Myocardinfarct minder dan 6 maanden voor de start van het testgeneesmiddel
• FASE IB EN II: Anti-aritmische therapie (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan)
• FASE IB EN II: Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden vóór de start van de studiemedicatie.
• FASE IB EN II: Deelnemers die antistollingstherapie krijgen zijn niet toegestaan
• FASE IB EN II: Patiënten met bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese. Elke bloeding of bloeding >= CTCAE Graad 3 binnen 4 weken na aanvang van de studiemedicatie
• FASE IB EN II: Niet-genezende wond of zweer
• FASE IB EN II: Geschiedenis van of huidige auto-immuunziekte (anders dan Hashimoto's thyroïditis met normaal thyroïdstimulerend hormoon [TSH])
• FASE IB EN II: Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel (zoals beoordeeld door de onderzoeker) binnen 28 dagen voor aanvang van de studiemedicatie, open biopsie binnen 7 dagen voor aanvang van de studiemedicatie
• FASE IB EN II: Niet in staat om pillen te slikken of heeft een significante gastro-intestinale aandoening die een adequate orale absorptie van medicijnen zou verhinderen
• FASE IB EN II: Patiënten met convulsies die medicatie nodig hebben
• FASE IB EN II: Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, klassen van onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen in de formulering
• FASE IB EN II: Systemische continue corticosteroïdtherapie met een dagelijkse dosis hoger dan 15 mg prednison of equivalent is niet toegestaan. Patiënten kunnen lokale of inhalatiecorticosteroïden gebruiken. Eerdere behandeling met corticosteroïden moet ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet of verlaagd tot de toegestane dosis. Als een patiënt chronisch met corticosteroïden wordt behandeld, moeten corticosteroïden worden gedeëscaleerd tot de maximaal toegestane dosis nadat de patiënt het toestemmingsdocument heeft ondertekend
• FASE IB EN II: Voorgeschiedenis van een allogene beenmerg- of orgaantransplantatie
• FASE IB EN II: Chronische zuurstoftherapie
• FASE IB EN II: Gebruik van een sterke cytochroom P450 (CYP)2C8-remmer binnen 5 halfwaardetijden van de remmer of gebruik van een sterke CYP3A4- of CYP2C8-inductor binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• FASE IB: Borstkanker in een vroeg stadium (geneesbaar).

• FASE IB: Op basis van de screening van hersen-MRI mogen patiënten geen van de volgende symptomen hebben:

  • Alle onbehandelde hersenlaesies groter dan 2,0 cm, tenzij overlegd met medische monitor en goedkeuring voor inschrijving is gegeven
  • Voortdurend gebruik van systemische corticosteroïden voor de beheersing van symptomen van hersenmetastasen bij een totale dagelijkse dosis van > 2 mg dexamethason (of equivalent). Echter, patiënten met een chronische stabiele dosis van =< 2 mg totaal dagelijks dexamethason (of equivalent) kunnen in aanmerking komen na overleg en goedkeuring door de medische monitor
  • Elke hersenlaesie waarvan wordt gedacht dat deze onmiddellijke lokale therapie vereist, inclusief (maar niet beperkt tot) een laesie op een anatomische plaats waar toename in grootte of mogelijk behandelingsgerelateerd oedeem een ​​risico kan vormen voor de patiënt (bijv. hersenstamlaesies). Patiënten die lokale behandeling ondergaan voor dergelijke laesies die worden geïdentificeerd door screening met contrasthersen-MRI, kunnen nog steeds in aanmerking komen voor het onderzoek op basis van criteria beschreven onder CZS-inclusiecriteria
• FASE IB: Bekende of vermoede leptomeningeale ziekte (LMD) zoals gedocumenteerd door de onderzoeker
• FASE IN: slecht gecontroleerde (> 1/week) gegeneraliseerde of complexe partiële aanvallen hebben, of neurologische progressie vertonen als gevolg van hersenmetastasen ondanks CZS-gerichte therapie
• FASE II: Gemetastaseerde borstkanker (lokale verspreiding naar axillaire of interne borstlymfeklieren is toegestaan)
• FASE II: Huidige therapie met raloxifeen, tamoxifen, aromataseremmer of andere selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM), gonadotrofine-releasing hormoon (GNRH) agonist/antagonist, hetzij voor osteoporose of preventie van borstkanker. Proefpersonen moeten de therapie gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste basislijnbiopsie hebben gestaakt