Ribociclib, Tucatinib og Trastuzumab for behandling av HER2 positiv brystkreft

Inklusjonskriterier:

• FASE IB OG II: Pasienter over 18 år
• FASE IB OG II: Tilgjengelig arkivvev for bekreftende sentral HER2-testing. Resultater ikke påkrevd før påmelding.
• FASE IB OG II: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 % basert på ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA).

• FASE IB OG II: Blodplateantall >= 100 000/mm^3 (innen 7 dager før påmelding)

  • Kun for fase Ib: Fase Ib tillater transfusjon av røde blodlegemer, filgrastim (G-CSF) og hydrering for å oppfylle kvalifikasjonskravene etter utrederens skjønn

• FASE IB OG II: Hemoglobin >= 9,0 g/dL (innen 7 dager før påmelding)

  • Kun for fase Ib: Fase Ib tillater transfusjon av røde blodlegemer, G-CSF og hydrering for å oppfylle kvalifikasjonskravene etter utrederens skjønn

• FASE IB OG II: Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3 (innen 7 dager før påmelding)

  • Kun for fase Ib: Fase Ib tillater transfusjon av røde blodlegemer, G-CSF og hydrering for å oppfylle kvalifikasjonskravene etter utrederens skjønn

• FASE IB OG II: Kreatininclearance >= 30 ml/min som beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen eller serumkreatinin =< 1,5 × øvre normalgrense (ULN) (innen 7 dager før registrering)

  • Kun for fase Ib: Fase Ib tillater transfusjon av røde blodlegemer, G-CSF og hydrering for å oppfylle kvalifikasjonskravene etter utrederens skjønn
• FASE IB OG II: Alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 × ULN, bortsett fra pasienter med levermetastaser, som bare inkluderes hvis ALT er < 5 × ULN (innen 7 dager før innrullering)
• FASE IB OG II: Aspartataminotransferase (ASAT) < 2,5 × ULN, bortsett fra pasienter med levermetastaser, som bare inkluderes hvis ASAT er < 5 × ULN (innen 7 dager før registrering)
• FASE IB OG II: Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN. Deltakere med Gilberts syndrom med total bilirubin =< 2,0 ganger ULN og direkte bilirubin innenfor normale grenser er tillatt (innen 7 dager før påmelding)
• FASE IB OG II: Serumalbumin >= 2,5 g/dL (innen 7 dager før påmelding)
• FASE IB OG II: Internasjonalt normalisert forhold (INR)/protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 × ULN (innen 7 dager før innmelding)
• FASE IB OG II: Kalium innenfor normale grenser eller korrigert til innenfor normale grenser før første dose
• FASE IB OG II: Magnesium innenfor normale grenser eller korrigert til innenfor normale grenser før første dose
• FASE IB OG II: Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) innenfor normale grenser eller korrigert til innenfor normale grenser før første dose
• FASE IB OG II: Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studieprosedyrer

• FASE IB OG II: Pasienten kan være premenopausal, perimenopausal eller postmenopausal på tidspunktet for studiestart.

  • Premenopausal status er definert som enten:

    • Pasienten hadde siste menstruasjon i løpet av de siste 12 månedene, ELLER
    • Hvis på tamoxifen eller toremifen, er plasmaøstradiol og follikkelstimulerende hormon (FSH) i premenopausale områder i henhold til sentral/lokal laboratoriedefinisjon, ELLER

    • Ved terapiindusert amenoré er plasmaøstradiol og/eller FSH i premenopausale områder i henhold til sentral/lokal laboratoriedefinisjon

      • Perimenopausal status er verken definert som premenopausal eller postmenopausal
      • Postmenopausal er definert som å ikke møte premenopausal status
      • For premenopausale pasienter: Bekreftet negativ serumgraviditetstest (beta-hCG) før oppstart av studiebehandling eller pasienten har gjennomgått en hysterektomi. Mannlige og kvinnelige deltakere i reproduksjons-/fertil alder må godta å bruke en svært effektiv form for prevensjon eller unngå samleie under og etter fullføring av studien og i minst 7 måneder for kvinner og 4 måneder for menn etter siste dose av studiemedikamentet

• FASE IB OG II: Mannlige og kvinnelige deltakere i reproduksjons-/fertil alder må godta å bruke en svært effektiv form for prevensjon eller unngå samleie under og etter fullføring av studien og i minst 7 måneder for kvinner og 4 måneder for menn etter siste dose studiemedisin. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten). Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske metoder, etter eggløsning) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Dobbel barriere prevensjonsmetode. Følgende anses som tilstrekkelige barrieremetoder for prevensjon, må bruke 2: diafragma, kondom (av partneren), svamp eller sæddrepende/spermicid gelé.
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst 6 uker før prøvebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
  • Mannlig partnersterilisering (minst 6 måneder før randomisering). For kvinnelige pasienter i forsøket bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten. Hvis vasektomi av den mannlige partneren er den svært effektive prevensjonsmetoden som er valgt, bør vasektomiens suksess bekreftes medisinsk i henhold til lokal praksis
  • Plassering av en intrauterin enhet (IUD)
• FASE IB: Lokalt avansert/ikke-operabel eller metastatisk HER2/neu amplifisert brystkreft, definert som 3+ ved immunhistokjemi (IHC), eller IHC 2+ og fluorescens in situ hybridisering (FISH) + brystkreft
• FASE IB: Mottatt 1 eller flere tidligere linjer med HER2-rettet behandling i metastatisk setting
• FASE IB: Anbefalt av pasientens behandlende onkolog å motta et tucatinib-holdig regime som en del av neste standardbehandling (SOC) behandlingslinje
• FASE IB: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2
• FASE IB: Målbar eller ikke-målbar sykdom per RECIST 1.1

• FASE IB: Basert på screening av kontrast hjernemagnetisk resonansavbildning (MRI), må pasienter ha ett av følgende:

  • Ingen tegn på hjernemetastaser
  • Ubehandlede hjernemetastaser som ikke trenger umiddelbar lokal terapi. For pasienter med ubehandlede lesjoner i sentralnervesystemet (CNS) > 2,0 cm på screening kontrast hjerne MR, kreves diskusjon med og godkjenning fra medisinsk monitor før påmelding

  • Tidligere behandlede hjernemetastaser

    • Hjernemetastaser tidligere behandlet med lokal terapi kan enten være stabile siden behandlingen eller kan ha utviklet seg siden tidligere lokal CNS-behandling, forutsatt at det ikke er noen klinisk indikasjon for umiddelbar re-behandling med lokal terapi etter etterforskerens oppfatning

    • Pasienter behandlet med CNS lokal terapi for nylig identifiserte lesjoner funnet på kontrasthjerne-MR utført under screening for denne studien kan være kvalifisert til å melde seg på hvis alle følgende kriterier er oppfylt:

      • Tiden siden helhjernestrålebehandling (WBRT) er >= 21 dager før første behandlingsdose, tiden siden stereotaktisk strålekirurgi (SRS) er >= 7 dager før første dose av behandlingen, eller tiden siden kirurgisk reseksjon er >= 28 dager
      • Andre sykdomssteder som kan vurderes av RECIST 1.1 er tilstede
  • Relevante registreringer av enhver CNS-behandling må være tilgjengelig for å tillate klassifisering av mål- og ikke-mållesjoner
• FASE II: Operativ HER2/neu amplifisert invasiv brystkreft, definert som 3+ av IHC, eller IHC 2+ og FISH+
• FASE II: Kjent Ki67-status
• FASE II: Tidligere ubehandlet operabelt invasivt brystkarsinom større enn 2,0 cm (cT2) i størrelse basert på avbildning eller fysisk undersøkelse eller avbildning. Pasienter med klinisk node negativ sykdom eller klinisk node (cN1/cN2) positiv er tillatt forutsatt at de anses å ha opererbar sykdom ved studiestart
• FASE II: Pasienter med klinisk involverte lymfeknuter bør ikke ha tegn på fjernsykdom basert på standardbehandlings-avbildning før underskrift av informert samtykkeskjema (ICF)
• FASE II: Brystkreft egnet for obligatorisk baseline kjernebiopsi
• FASE II: Ingen tidligere systemisk terapi eller strålebehandling for for tiden diagnostisert invasiv eller ikke-invasiv brystkreft
• FASE II: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1

Ekskluderingskriterier:

• FASE IB OG II: Samtidig behandling med annen ikke-protokollbasert anti-kreftbehandling
• FASE IB OG II: Anamnese med annen malignitet i løpet av de siste 5 årene, med unntak av ikke-melanom hudkreft eller karsinom-in-situ i livmorhalsen
• FASE IB OG II: Proteinuri estimert av urinprotein: kreatininforhold > 3,5 på en tilfeldig urinprøve
• FASE IB OG II: Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling
• FASE IB OG II: Pasienten har kjent aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV), eller infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) (testing er ikke obligatorisk, med mindre det kreves av lokale forskrifter)
• FASE IB OG II: Ukontrollert infeksjon; aktive, klinisk alvorlige infeksjoner (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 2)

• FASE IB OG II: Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller unormal hjerterepolarisering, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med dokumentert hjerteinfarkt (MI), angina pectoris, symptomatisk perikarditt eller koronar bypass graft (CABG) innen 6 måneder før studiestart
  • Dokumentert kardiomyopati
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved multippel gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)

  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller ett av følgende:

    • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP) inkludert ukorrigert hypokalsemi, hypokalemi eller hypomagnesemi, historie med hjertesvikt eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi
    • Samtidig medisin(er) med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet og/eller kjent for å forårsake Torsades de Pointe som ikke kan seponeres eller erstattes med sikker alternativ medisinering (f.eks. innen 5 halveringstider eller 7 dager før oppstart av studiemedikamentet)
    • Manglende evne til å bestemme den korrigerte QT ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) intervall
    • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig atrioventrikulær (AV) blokk (f.eks. bifascikulær blokk, Mobitz type II og tredje grads AV-blokk)
    • Systolisk blodtrykk (SBP) > 160 eller < 90 mmHg
• FASE IB OG II: Kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2
• FASE IB OG II: Anamnese med baseline QT-forlengelse > 450 msek
• FASE IB OG II: Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene)
• FASE IB OG II: Hjerteinfarkt mindre enn 6 måneder før start av testmedikament
• FASE IB OG II: Antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoksin er tillatt)
• FASE IB OG II: Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske anfall), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før start av studiemedisinering.
• FASE IB OG II: Deltakere som får antikoagulasjonsbehandling er ikke tillatt
• FASE IB OG II: Pasienter med tegn på eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshendelse >= CTCAE grad 3 innen 4 uker etter start av studiemedisinering
• FASE IB OG II: Ikke-helende sår eller sår
• FASE IB OG II: Anamnese med eller nåværende autoimmun sykdom (annet enn Hashimotos tyreoiditt med normalt thyreoideastimulerende hormon [TSH])
• FASE IB OG II: Større kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade (som bedømt av etterforskeren) innen 28 dager før start av studiemedisinering, åpen biopsi innen 7 dager før start av studiemedisinering
• FASE IB OG II: Kan ikke svelge piller eller har betydelig gastrointestinal sykdom som vil forhindre tilstrekkelig oral absorpsjon av medisiner
• FASE IB OG II: Pasienter med anfallslidelse som krever medisinering
• FASE IB OG II: Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, studiemedikamentklassene eller hjelpestoffene i formuleringen
• FASE IB OG II: Systemisk kontinuerlig kortikosteroidbehandling med en daglig dose høyere enn 15 mg prednison eller tilsvarende er ikke tillatt. Pasienter kan bruke aktuelle eller inhalerte kortikosteroider. Tidligere kortikosteroidbehandling må avbrytes eller reduseres til tillatt dose minst 7 dager før første studielegemiddeladministrering. Hvis en pasient er på kronisk kortikosteroidbehandling, bør kortikosteroider deeskaleres til maksimal tillatt dose etter at pasienten har signert samtykkedokumentet
• FASE IB OG II: Historie om å ha mottatt en allogen benmargs- eller organtransplantasjon
• FASE IB OG II: Kronisk oksygenbehandling
• FASE IB OG II: Bruk av en sterk cytokrom P450 (CYP)2C8-hemmer innen 5 halveringstider av inhibitoren eller bruk av en sterk CYP3A4- eller CYP2C8-induktor innen 5 dager før første dose av studiebehandlingen
• FASE IB: Tidlig stadium (helbredelig) brystkreft

• FASE IB: Basert på screening av hjerne-MR, må pasienter ikke ha noen av følgende:

  • Eventuelle ubehandlede hjernelesjoner > 2,0 cm i størrelse, med mindre det er diskutert med medisinsk monitor og godkjenning for påmelding er gitt
  • Pågående bruk av systemiske kortikosteroider for kontroll av symptomer på hjernemetastaser ved en total daglig dose på > 2 mg deksametason (eller tilsvarende). Imidlertid kan pasienter på en kronisk stabil dose på =< 2 mg daglig deksametason (eller tilsvarende) være kvalifisert med diskusjon og godkjenning av den medisinske monitoren
  • Enhver hjernelesjon som antas å kreve umiddelbar lokal terapi, inkludert (men ikke begrenset til) en lesjon på et anatomisk sted der økning i størrelse eller mulig behandlingsrelatert ødem kan utgjøre en risiko for pasienten (f.eks. lesjoner i hjernestammen). Pasienter som gjennomgår lokal behandling for slike lesjoner identifisert ved screening av kontrasthjerne MR kan fortsatt være kvalifisert for studien basert på kriterier beskrevet under CNS inklusjonskriterier
• FASE IB: Kjent eller mistenkt leptomeningeal sykdom (LMD) som dokumentert av etterforskeren
• FASE IN: Har dårlig kontrollert (> 1/uke) generaliserte eller komplekse partielle anfall, eller manifest nevrologisk progresjon på grunn av hjernemetastaser til tross for CNS-rettet terapi
• FASE II: Metastatisk brystkreft (lokal spredning til aksillære eller indre brystlymfeknuter er tillatt)
• FASE II: Nåværende behandling med raloksifen, tamoksifen, aromatasehemmer eller annen selektiv østrogenreseptormodulator (SERM), gonadotropinfrigjørende hormon (GNRH) agonist/antagonist, enten for osteoporose eller forebygging av brystkreft. Pasienter må ha avsluttet behandlingen i minst 28 dager før første baseline-biopsi