Ribociclib, Tucatinib e Trastuzumab per il trattamento del carcinoma mammario HER2 positivo

Criterio di inclusione:

• FASE IB E II: Pazienti di età superiore ai 18 anni
• FASE IB E II: Tessuto di archivio disponibile per il test HER2 centrale di conferma. Risultati non richiesti prima dell'iscrizione.
• FASE IB E II: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% in base all'ecocardiogramma o all'acquisizione multigated (MUGA).

• FASE IB E II: Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (entro 7 giorni prima dell'arruolamento)

  • Solo per la fase Ib: la fase Ib consente la trasfusione di globuli rossi, il filgrastim (G-CSF) e l'idratazione per soddisfare i requisiti di ammissibilità a discrezione dello sperimentatore

• FASE IB E II: Emoglobina >= 9,0 g/dL (entro 7 giorni prima dell'arruolamento)

  • Solo per la fase Ib: la fase Ib consente la trasfusione di globuli rossi, il G-CSF e l'idratazione per soddisfare i requisiti di idoneità a discrezione dello sperimentatore

• FASE IB E II: conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (entro 7 giorni prima dell'arruolamento)

  • Solo per la fase Ib: la fase Ib consente la trasfusione di globuli rossi, il G-CSF e l'idratazione per soddisfare i requisiti di idoneità a discrezione dello sperimentatore

• FASE IB E II: clearance della creatinina >= 30 ml/min calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o creatinina sierica = <1,5 × limite superiore della norma (ULN) (entro 7 giorni prima dell'arruolamento)

  • Solo per la fase Ib: la fase Ib consente la trasfusione di globuli rossi, il G-CSF e l'idratazione per soddisfare i requisiti di idoneità a discrezione dello sperimentatore
• FASE IB E II: alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 × ULN, ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche, che sono inclusi solo se l'ALT è < 5 × ULN (entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
• FASE IB E II: Aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 × ULN, ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche, che sono inclusi solo se l'AST è < 5 × ULN (entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
• FASE IB E II: Bilirubina totale =< 1,5 x ULN. Sono ammessi partecipanti con sindrome di Gilbert con una bilirubina totale = <2,0 volte ULN e bilirubina diretta entro i limiti normali (entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
• FASE IB E II: Albumina sierica >= 2,5 g/dL (entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
• FASE IB E II: rapporto internazionale normalizzato (INR)/tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 × ULN (entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
• FASE IB E II: Potassio entro i limiti normali o corretto entro i limiti normali prima della prima dose
• FASE IB E II: Magnesio entro i limiti normali o corretto entro i limiti normali prima della prima dose
• FASE IB E II: Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) entro i limiti normali o corretto entro i limiti normali prima della prima dose
• FASE IB E II: disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio

• FASE IB E II: la paziente può essere in premenopausa, perimenopausa o postmenopausa al momento dell'ingresso nello studio.

  • Lo stato di premenopausa è definito come:

    • La paziente ha avuto l'ultima mestruazione negli ultimi 12 mesi, OPPURE
    • Se in terapia con tamoxifene o toremifene, l'estradiolo plasmatico e l'ormone follicolo-stimolante (FSH) rientrano negli intervalli premenopausali secondo la definizione del laboratorio centrale/locale, OPPURE

    • In caso di amenorrea indotta dalla terapia, l'estradiolo plasmatico e/o l'FSH sono nei range premenopausali secondo la definizione del laboratorio centrale/locale

      • Lo stato di perimenopausa non è definito come né premenopausa né postmenopausa
      • La postmenopausa è definita come il mancato raggiungimento dello stato premenopausale
      • Per le pazienti in pre-menopausa: test di gravidanza su siero negativo confermato (beta-hCG) prima di iniziare il trattamento in studio o la paziente ha subito un'isterectomia. I partecipanti di sesso maschile e femminile in età riproduttiva/fertile devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace o di evitare rapporti sessuali durante e al termine dello studio e per almeno 7 mesi per le femmine e 4 mesi per i maschi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

• FASE IB E II: I partecipanti di sesso maschile e femminile in età riproduttiva/fertile devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace o di evitare rapporti sessuali durante e al termine dello studio e per almeno 7 mesi per le femmine e 4 mesi per i maschi dopo l'ultimo dose del farmaco oggetto dello studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente). Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • Metodo contraccettivo a doppia barriera. I seguenti sono considerati metodi contraccettivi di barriera adeguati, devono usarne 2: diaframma, preservativo (da parte del partner), spugna o spermicida/gelatina spermicida.
  • - Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno 6 settimane prima di assumere il trattamento di prova. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
  • Sterilizzazione del partner maschile (almeno 6 mesi prima della randomizzazione). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente. Se la vasectomia del partner maschile è il metodo contraccettivo altamente efficace scelto, il successo della vasectomia deve essere confermato dal punto di vista medico secondo la pratica locale
  • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD)
• FASE IB: carcinoma mammario HER2/neu localmente avanzato/non operabile o metastatico, definito come 3+ dall'immunoistochimica (IHC) o IHC 2+ e ibridazione fluorescente in situ (FISH) + carcinoma mammario
• FASE IB: Ricevute 1 o più linee precedenti di terapia diretta contro HER2 nel setting metastatico
• FASE IB: Raccomandato dall'oncologo curante del paziente di ricevere un regime contenente tucatinib come parte della successiva linea di terapia standard di cura (SOC)
• FASE IB: performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2
• FASE IB: malattia misurabile o non misurabile secondo RECIST 1.1

• FASE IB: sulla base dello screening con risonanza magnetica cerebrale (MRI) con mezzo di contrasto, i pazienti devono avere uno dei seguenti:

  • Nessuna evidenza di metastasi cerebrali
  • Metastasi cerebrali non trattate che non necessitano di terapia locale immediata. Per i pazienti con lesioni del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate > 2,0 cm alla risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto, è richiesta la discussione e l'approvazione da parte del monitor medico prima dell'arruolamento

  • Metastasi cerebrali precedentemente trattate

    • Le metastasi cerebrali precedentemente trattate con terapia locale possono essere stabili dopo il trattamento o possono essere progredite rispetto a una precedente terapia locale del SNC, a condizione che non vi siano indicazioni cliniche per un immediato ritrattamento con terapia locale secondo l'opinione dello sperimentatore

    • I pazienti trattati con terapia locale del SNC per lesioni recentemente identificate riscontrate alla risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto eseguita durante lo screening per questo studio possono essere idonei all'arruolamento se tutti i seguenti criteri sono soddisfatti:

      • Il tempo trascorso dalla radioterapia dell'intero cervello (WBRT) è >= 21 giorni prima della prima dose di trattamento, il tempo trascorso dalla radiochirurgia stereotassica (SRS) è >= 7 giorni prima della prima dose di trattamento o il tempo trascorso dalla resezione chirurgica è >= 28 giorni
      • Sono presenti altre sedi di malattia valutabili da RECIST 1.1
  • Devono essere disponibili registrazioni pertinenti di qualsiasi trattamento del SNC per consentire la classificazione delle lesioni bersaglio e non bersaglio
• FASE II: carcinoma mammario invasivo amplificato HER2/neu operabile, definito come 3+ da IHC o IHC 2+ e FISH +
• FASE II: stato Ki67 noto
• FASE II: Carcinoma invasivo della mammella operabile precedentemente non trattato di dimensioni superiori a 2,0 cm (cT2) in base all'imaging o all'esame fisico o all'imaging. I pazienti con malattia linfonodale negativo o linfonodo clinico (cN1/cN2) positivo sono ammessi a condizione che siano ritenuti affetti da malattia operabile all'ingresso nello studio
• FASE II: i pazienti con linfonodi clinicamente coinvolti non devono avere evidenza di malattia a distanza sulla base dello standard di imaging di stadiazione delle cure prima della firma del modulo di consenso informato (ICF)
• FASE II: carcinoma mammario idoneo per biopsia centrale di base obbligatoria
• FASE II: nessuna precedente terapia sistemica o radioterapia per carcinoma mammario invasivo o non invasivo attualmente diagnosticato
• FASE II: performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

Criteri di esclusione:

• FASE IB E II: terapia concomitante con qualsiasi altra terapia antitumorale non protocollare
• FASE IB E II: storia di qualsiasi altro tumore maligno negli ultimi 5 anni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del carcinoma in situ della cervice
• FASE IB E II: Proteinuria stimata dalla proteina urinaria: rapporto creatinina > 3,5 su un campione casuale di urina
• FASE IB E II: Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante una gestione medica ottimale
• FASE IB E II: Il paziente ha un'infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (il test non è obbligatorio, a meno che non sia richiesto dalla normativa locale)
• FASE IB E II: Infezione incontrollata; infezioni attive, clinicamente gravi (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 2)

• FASE IB E II: Cardiopatia clinicamente significativa, incontrollata e/o anomalia della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

  • Storia di infarto del miocardio (IM), angina pectoris, pericardite sintomatica o bypass coronarico (CABG) documentati nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio
  • Cardiomiopatia documentata
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione con acquisizione multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)

  • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti:

    • Fattori di rischio per torsioni di punta (TdP) tra cui ipocalcemia non corretta, ipokaliemia o ipomagnesiemia, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica
    • Farmaci concomitanti con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare torsioni di punta che non possono essere interrotti o sostituiti da farmaci alternativi sicuri (ad esempio, entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio)
    • Incapacità di determinare il QT corretto utilizzando l'intervallo della formula di Fridericia (QTcF).
    • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad esempio, tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare (AV) di alto grado (ad esempio, blocco bifascicolare, blocco AV di tipo Mobitz II e di terzo grado)
    • Pressione arteriosa sistolica (SBP) > 160 o < 90 mmHg
• FASE IB E II: Insufficienza cardiaca congestizia > Classe 2 della New York Heart Association (NYHA).
• FASE IB E II: Storia del prolungamento dell'intervallo QT al basale > 450 msec
• FASE IB E II: angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi)
• FASE IB E II: Infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'inizio del test del farmaco
• FASE IB E II: Terapia antiaritmica (sono consentiti beta-bloccanti o digossina)
• FASE IB E II: eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio.
• FASE IB E II: i partecipanti che ricevono terapia anticoagulante non sono ammessi
• FASE IB E II: Pazienti con evidenza o anamnesi di diatesi emorragica. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento>= Grado 3 CTCAE entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio
• FASE IB E II: Ferita o ulcera non cicatrizzante
• FASE IB E II: Storia o malattia autoimmune in atto (diversa dalla tiroidite di Hashimoto con normale ormone stimolante la tiroide [TSH])
• FASE IB E II: Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa (a giudizio dello sperimentatore) entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio, biopsia aperta entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio
• FASE IB E II: Incapace di deglutire le pillole o ha una malattia gastrointestinale significativa che precluderebbe l'adeguato assorbimento orale dei farmaci
• FASE IB E II: Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci
• FASE IB E II: ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti nella formulazione
• FASE IB E II: non è consentita la terapia sistemica continua con corticosteroidi a una dose giornaliera superiore a 15 mg di prednisone o equivalente. I pazienti possono utilizzare corticosteroidi topici o inalatori. La precedente terapia con corticosteroidi deve essere interrotta o ridotta alla dose consentita almeno 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Se un paziente è in terapia cronica con corticosteroidi, i corticosteroidi devono essere ridotti alla dose massima consentita dopo che il paziente ha firmato il documento di consenso
• FASE IB E II: storia di aver ricevuto un midollo osseo allogenico o un trapianto di organi
• FASE IB E II: Ossigenoterapia cronica
• FASE IB E II: Uso di un forte inibitore del citocromo P450 (CYP)2C8 entro 5 emivite dell'inibitore o uso di un forte induttore del CYP3A4 o CYP2C8 entro 5 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• FASE IB: carcinoma mammario in fase iniziale (curabile).

• FASE IB: sulla base della risonanza magnetica cerebrale di screening, i pazienti non devono avere nessuno dei seguenti:

  • Qualsiasi lesione cerebrale non trattata di dimensioni > 2,0 cm, a meno che non venga discussa con il monitor medico e venga data l'approvazione per l'arruolamento
  • Uso continuativo di corticosteroidi sistemici per il controllo dei sintomi delle metastasi cerebrali a una dose giornaliera totale di > 2 mg di desametasone (o equivalente). Tuttavia, i pazienti con una dose cronica stabile di =<2 mg totali al giorno di desametasone (o equivalente) possono essere idonei con discussione e approvazione da parte del monitor medico
  • Qualsiasi lesione cerebrale che si ritiene richieda una terapia locale immediata, inclusa (ma non limitata a) una lesione in un sito anatomico in cui l'aumento delle dimensioni o il possibile edema correlato al trattamento possono rappresentare un rischio per il paziente (ad es. lesioni del tronco encefalico). I pazienti sottoposti a trattamento locale per tali lesioni identificate dalla risonanza magnetica cerebrale con contrasto di screening possono ancora essere ammissibili per lo studio in base ai criteri descritti nei criteri di inclusione del sistema nervoso centrale
• FASE IB: malattia leptomeningea nota o sospetta (LMD) come documentato dallo sperimentatore
• PHASE IN: Avere crisi parziali generalizzate o complesse scarsamente controllate (> 1/settimana) o progressione neurologica manifesta dovuta a metastasi cerebrali nonostante la terapia diretta al SNC
• FASE II: carcinoma mammario metastatico (è consentita la diffusione locale ai linfonodi mammari ascellari o interni)
• FASE II: Terapia in corso con raloxifene, tamoxifene, inibitore dell'aromatasi o altro modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERM), agonista/antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GNRH), sia per l'osteoporosi che per la prevenzione del cancro al seno. I soggetti devono aver interrotto le terapie per almeno 28 giorni prima della prima biopsia al basale