Ribociclib, tucatinib y trastuzumab para el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo

Criterios de inclusión:

• FASE IB Y II: Pacientes mayores de 18 años
• FASE IB Y II: tejido de archivo disponible para la prueba central confirmatoria de HER2. No se requieren resultados antes de la inscripción.
• FASE IB Y II: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 50% según ecocardiograma o adquisición multigated (MUGA).

• FASE IB Y II: Recuento de plaquetas >= 100,000/mm^3 (dentro de los 7 días antes de la inscripción)

  • Solo para la fase Ib: la fase Ib permite la transfusión de glóbulos rojos, filgrastim (G-CSF) e hidratación para cumplir con los requisitos de elegibilidad a discreción del investigador.

• FASE IB Y II: Hemoglobina >= 9.0 g/dL (dentro de los 7 días antes de la inscripción)

  • Solo para la fase Ib: la fase Ib permite la transfusión de glóbulos rojos, G-CSF e hidratación para cumplir con los requisitos de elegibilidad a discreción del investigador

• FASE IB Y II: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 (dentro de los 7 días antes de la inscripción)

  • Solo para la fase Ib: la fase Ib permite la transfusión de glóbulos rojos, G-CSF e hidratación para cumplir con los requisitos de elegibilidad a discreción del investigador

• FASE IB Y II: Aclaramiento de creatinina >= 30 mL/min calculado usando la ecuación de Cockcroft-Gault o Creatinina sérica =< 1.5 × límite superior normal (ULN) (dentro de los 7 días antes de la inscripción)

  • Solo para la fase Ib: la fase Ib permite la transfusión de glóbulos rojos, G-CSF e hidratación para cumplir con los requisitos de elegibilidad a discreción del investigador
• FASE IB Y II: Alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 × ULN, excepto para pacientes con metástasis hepáticas, que solo se incluyen si la ALT es < 5 × ULN (dentro de los 7 días antes de la inscripción)
• FASE IB Y II: Aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 × ULN, excepto para pacientes con metástasis hepáticas, que solo se incluyen si la AST es < 5 × ULN (dentro de los 7 días antes de la inscripción)
• FASE IB Y II: Bilirrubina total =< 1,5 x LSN. Se permiten participantes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total = < 2,0 veces el ULN y bilirrubina directa dentro de los límites normales (dentro de los 7 días antes de la inscripción)
• FASE IB Y II: Albúmina sérica >= 2.5 g/dL (dentro de los 7 días antes de la inscripción)
• FASE IB Y II: Razón normalizada internacional (INR)/tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) =< 1,5 × ULN (dentro de los 7 días antes de la inscripción)
• FASE IB Y II: Potasio dentro de los límites normales o corregido dentro de los límites normales antes de la primera dosis
• FASE IB Y II: Magnesio dentro de los límites normales o corregido dentro de los límites normales antes de la primera dosis
• FASE IB Y II: Calcio total (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites normales o corregido dentro de los límites normales antes de la primera dosis
• FASE IB Y II: Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio

• FASE IB Y II: la paciente puede ser premenopáusica, perimenopáusica o posmenopáusica al momento de ingresar al estudio.

  • El estado premenopáusico se define como:

    • La paciente tuvo el último período menstrual en los últimos 12 meses, O
    • Si toma tamoxifeno o toremifeno, el estradiol plasmático y la hormona estimulante del folículo (FSH) están en los rangos premenopáusicos según la definición del laboratorio central/local, O

    • En caso de amenorrea inducida por la terapia, el estradiol plasmático y/o la FSH se encuentran en los rangos premenopáusicos según la definición del laboratorio central/local

      • El estado perimenopáusico se define como ni premenopáusico ni posmenopáusico
      • Posmenopáusica se define como no cumplir con el estado premenopáusico
      • Para pacientes premenopáusicas: Prueba de embarazo sérica negativa confirmada (beta-hCG) antes de comenzar el tratamiento del estudio o paciente que se ha sometido a una histerectomía. Los participantes masculinos y femeninos con potencial reproductivo/fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz o evitar las relaciones sexuales durante y una vez finalizado el estudio y durante al menos 7 meses para las mujeres y 4 meses para los hombres después de la última dosis del fármaco del estudio.

• FASE IB Y II: Los participantes masculinos y femeninos con potencial reproductivo/fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz o evitar las relaciones sexuales durante y una vez finalizado el estudio y durante al menos 7 meses para las mujeres y 4 meses para los hombres después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente). Abstinencia periódica (p. calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
  • Método anticonceptivo de doble barrera. Los siguientes se consideran métodos anticonceptivos de barrera adecuados, se deben usar 2: diafragma, condón (por parte de la pareja), esponja o espermicida/jalea espermicida.
  • Esterilización femenina (haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos 6 semanas antes de tomar el tratamiento de prueba. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización de la pareja masculina (al menos 6 meses antes de la aleatorización). Para las pacientes del ensayo, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa paciente. Si la vasectomía de la pareja masculina es el método anticonceptivo altamente eficaz elegido, el éxito de la vasectomía debe confirmarse médicamente de acuerdo con la práctica local.
  • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU)
• FASE IB: cáncer de mama amplificado con HER2/neu localmente avanzado/no operable o metastásico, definido como 3+ por inmunohistoquímica (IHC), o IHC 2+ e hibridación fluorescente in situ (FISH) + cáncer de mama
• FASE IB: recibió 1 o más líneas previas de terapia dirigida a HER2 en el entorno metastásico
• FASE IB: Recomendado por el oncólogo tratante del paciente para recibir un régimen que contenga tucatinib como parte de la siguiente línea de tratamiento estándar (SOC)
• FASE IB: estado funcional 0-2 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)
• FASE IB: Enfermedad medible o no medible según RECIST 1.1

• FASE IB: en base a las imágenes de resonancia magnética (IRM) cerebrales con contraste de detección, los pacientes deben tener uno de los siguientes:

  • Sin evidencia de metástasis cerebrales
  • Metástasis cerebrales no tratadas que no necesitan tratamiento local inmediato. Para los pacientes con lesiones del sistema nervioso central (SNC) no tratadas > 2,0 cm en la resonancia magnética cerebral con contraste de detección, se requiere la discusión y la aprobación del monitor médico antes de la inscripción.

  • Metástasis cerebrales previamente tratadas

    • Las metástasis cerebrales tratadas previamente con terapia local pueden permanecer estables desde el tratamiento o pueden haber progresado desde la terapia local anterior del SNC, siempre que no haya una indicación clínica para el retratamiento inmediato con terapia local en opinión del investigador.

    • Los pacientes tratados con terapia local del SNC para lesiones recientemente identificadas encontradas en una resonancia magnética cerebral con contraste realizada durante la selección para este estudio pueden ser elegibles para inscribirse si se cumplen todos los siguientes criterios:

      • Tiempo desde que la radioterapia de todo el cerebro (WBRT) es >= 21 días antes de la primera dosis de tratamiento, tiempo desde que la radiocirugía estereotáctica (SRS) es >= 7 días antes de la primera dosis de tratamiento, o tiempo desde que la resección quirúrgica es >= 28 días
      • Otros sitios de enfermedad evaluables por RECIST 1.1 están presentes
  • Los registros relevantes de cualquier tratamiento del SNC deben estar disponibles para permitir la clasificación de lesiones objetivo y no objetivo.
• FASE II: Cáncer de mama invasivo amplificado HER2/neu operable, definido como 3+ por IHC, o IHC 2+ y FISH +
• FASE II: Estado Ki67 conocido
• FASE II: Carcinoma invasivo de mama operable sin tratamiento previo de más de 2,0 cm (cT2) de tamaño según las imágenes, el examen físico o las imágenes. Se permiten pacientes con enfermedad con ganglios clínicos negativos o con ganglios clínicos (cN1/cN2) positivos, siempre que se considere que tienen una enfermedad operable al ingresar al estudio.
• FASE II: Los pacientes con ganglios linfáticos clínicamente comprometidos no deben tener evidencia de enfermedad a distancia según el estándar de imágenes de estadificación antes de la firma del formulario de consentimiento informado (ICF).
• FASE II: Cáncer de mama apto para biopsia básica obligatoria
• FASE II: Sin tratamiento sistémico previo o radioterapia para el cáncer de mama invasivo o no invasivo diagnosticado actualmente
• FASE II: estado funcional 0-1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)

Criterio de exclusión:

• FASE IB Y II: Terapia concurrente con cualquier otra terapia anticancerígena fuera del protocolo
• FASE IB Y II: Antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna en los últimos 5 años, con la excepción de cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino
• FASE IB Y II: Proteinuria estimada por cociente proteína:creatinina en orina > 3,5 en una muestra de orina aleatoria
• FASE IB Y II: Hipertensión arterial no controlada a pesar de manejo médico óptimo
• FASE IB Y II: el paciente tiene una infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (las pruebas no son obligatorias, a menos que lo exija la normativa local)
• FASE IB Y II: Infección no controlada; infecciones activas clínicamente graves (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 2)

• FASE IB Y II: Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidad de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes documentados de infarto de miocardio (IM), angina de pecho, pericarditis sintomática o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
  • Miocardiopatía documentada
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por escaneo de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)

  • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:

    • Factores de riesgo de Torsades de Pointe (TdP) que incluyen hipocalcemia, hipopotasemia o hipomagnesemia no corregidas, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática
    • Medicamentos concomitantes con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se sabe que causan Torsades de Pointe que no se pueden suspender o reemplazar con medicamentos alternativos seguros (p. ej., dentro de las 5 vidas medias o 7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio)
    • Incapacidad para determinar el QT corregido usando el intervalo de la fórmula de Fridericia (QTcF)
    • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)
    • Presión arterial sistólica (PAS) > 160 o < 90 mmHg
• FASE IB Y II: Insuficiencia cardiaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) clase 2
• FASE IB Y II: Historia de prolongación QT basal > 450 mseg
• FASE IB Y II: Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses)
• FASE IB Y II: Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio del fármaco de prueba
• FASE IB Y II: Terapia antiarrítmica (se permiten bloqueadores beta o digoxina)
• FASE IB Y II: eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 3 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio.
• FASE IB Y II: No se permite a los participantes que reciben terapia de anticoagulación
• FASE IB Y II: Pacientes con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico >= CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas del inicio de la medicación del estudio
• FASE IB Y II: Herida o úlcera que no cicatriza
• FASE IB Y II: Antecedentes o enfermedad autoinmune actual (aparte de la tiroiditis de Hashimoto con hormona estimulante de la tiroides [TSH] normal)
• FASE IB Y II: Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa (según lo juzgue el investigador) dentro de los 28 días antes del inicio de la medicación del estudio, biopsia abierta dentro de los 7 días antes del inicio de la medicación del estudio
• FASE IB Y II: Incapaz de tragar pastillas o tiene una enfermedad gastrointestinal significativa que impediría la absorción oral adecuada de medicamentos
• FASE IB Y II: Pacientes con trastorno convulsivo que requieren medicación
• FASE IB Y II: Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes en la formulación
• FASE IB Y II: No se permite la terapia continua con corticosteroides sistémicos a una dosis diaria superior a 15 mg de prednisona o equivalente. Los pacientes pueden estar usando corticosteroides tópicos o inhalados. La terapia anterior con corticosteroides debe interrumpirse o reducirse a la dosis permitida al menos 7 días antes de la primera administración del fármaco del estudio. Si un paciente está en terapia crónica con corticosteroides, los corticosteroides deben reducirse a la dosis máxima permitida después de que el paciente haya firmado el documento de consentimiento.
• FASE IB Y II: Antecedentes de haber recibido un trasplante alogénico de médula ósea u órgano
• FASE IB Y II: Oxigenoterapia crónica
• FASE IB Y II: Uso de un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP)2C8 dentro de las 5 semividas del inhibidor o uso de un inductor potente de CYP3A4 o CYP2C8 dentro de los 5 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• FASE IB: Cáncer de mama en etapa temprana (curable)

• FASE IB: según la resonancia magnética cerebral de detección, los pacientes no deben tener ninguno de los siguientes:

  • Cualquier lesión cerebral no tratada > 2,0 cm de tamaño, a menos que se discuta con el monitor médico y se dé la aprobación para la inscripción
  • Uso continuo de corticosteroides sistémicos para el control de los síntomas de metástasis cerebrales a una dosis diaria total de > 2 mg de dexametasona (o equivalente). Sin embargo, los pacientes con una dosis crónica estable de =< 2 mg diarios en total de dexametasona (o equivalente) pueden ser elegibles con la discusión y aprobación del monitor médico.
  • Cualquier lesión cerebral que se crea que requiere tratamiento local inmediato, incluida (pero no limitada a) una lesión en un sitio anatómico donde el aumento de tamaño o el posible edema relacionado con el tratamiento pueden suponer un riesgo para el paciente (p. lesiones del tronco cerebral). Los pacientes que se someten a un tratamiento local para tales lesiones identificadas mediante resonancia magnética cerebral con contraste de detección aún pueden ser elegibles para el estudio según los criterios descritos en los criterios de inclusión del SNC.
• FASE IB: enfermedad leptomeníngea conocida o sospechada (LMD) según lo documentado por el investigador
• INTRODUCCIÓN FASE: Tienen convulsiones parciales generalizadas o complejas mal controladas (> 1/semana), o manifiestan progresión neurológica debido a metástasis cerebrales a pesar de la terapia dirigida al SNC
• FASE II: Cáncer de mama metastásico (se permite la diseminación local a los ganglios linfáticos axilares o mamarios internos)
• FASE II: Terapia actual con raloxifeno, tamoxifeno, inhibidor de la aromatasa u otro modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM), agonista/antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GNRH), ya sea para la osteoporosis o la prevención del cáncer de mama. Los sujetos deben haber interrumpido las terapias durante al menos 28 días antes de la primera biopsia de referencia