Ribociclib, tucatinib a trastuzumab pro léčbu HER2 pozitivního karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• FÁZE IB A II: Pacienti starší 18 let
• FÁZE IB A II: Dostupná archivní tkáň pro konfirmační centrální testování HER2. Výsledky nejsou vyžadovány před registrací.
• FÁZE IB A II: Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 % na základě echokardiogramu nebo multigované akvizice (MUGA).

• FÁZE IB A II: Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (do 7 dnů před zařazením)

  • Pouze pro fázi Ib: Fáze Ib umožňuje transfuzi červených krvinek, filgrastim (G-CSF) a hydrataci, aby byly splněny požadavky na způsobilost podle uvážení zkoušejícího

• FÁZE IB A II: Hemoglobin >= 9,0 g/dl (do 7 dnů před zařazením)

  • Pouze pro fázi Ib: Fáze Ib umožňuje transfuzi červených krvinek, G-CSF a hydrataci, aby byly splněny požadavky na způsobilost podle uvážení zkoušejícího

• FÁZE IB A II: Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3 (do 7 dnů před zařazením)

  • Pouze pro fázi Ib: Fáze Ib umožňuje transfuzi červených krvinek, G-CSF a hydrataci, aby byly splněny požadavky na způsobilost podle uvážení zkoušejícího

• FÁZE IB A II: Clearance kreatininu >= 30 ml/min, vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo sérový kreatinin =< 1,5 × horní hranice normálu (ULN) (do 7 dnů před zařazením)

  • Pouze pro fázi Ib: Fáze Ib umožňuje transfuzi červených krvinek, G-CSF a hydrataci, aby byly splněny požadavky na způsobilost podle uvážení zkoušejícího
• FÁZE IB A II: Alaninaminotransferáza (ALT) < 2,5 × ULN, s výjimkou pacientů s jaterními metastázami, kteří jsou zahrnuti pouze v případě, že ALT je < 5 × ULN (do 7 dnů před zařazením)
• FÁZE IB A II: Aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 × ULN, s výjimkou pacientů s jaterními metastázami, kteří jsou zahrnuti pouze v případě, že je AST < 5 × ULN (do 7 dnů před zařazením)
• FÁZE IB A II: Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN. Účastníci s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem = < 2,0krát ULN a přímým bilirubinem v normálních mezích jsou povoleni (do 7 dnů před zařazením)
• FÁZE IB A II: Sérový albumin >= 2,5 g/dl (do 7 dnů před zařazením)
• FÁZE IB A II: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) =< 1,5 × ULN (do 7 dnů před zařazením)
• FÁZE IB A II: Draslík v normálních mezích nebo upravený na normální limity před první dávkou
• FÁZE IB A II: Hořčík v normálních mezích nebo upravený na normální limity před první dávkou
• FÁZE IB A II: Celkový vápník (upravený na sérový albumin) v rámci normálních limitů nebo upravený na normální limity před první dávkou
• FÁZE IB A II: Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další studijní postupy

• FÁZE IB A II: Pacientka může být v době vstupu do studie premenopauzální, perimenopauzální nebo postmenopauzální.

  • Premenopauzální stav je definován buď jako:

    • Pacientka měla poslední menstruaci během posledních 12 měsíců, NEBO
    • Pokud jsou na tamoxifenu nebo toremifenu, plazmatický estradiol a folikuly stimulující hormon (FSH) jsou v premenopauzálních rozmezích podle definice centrální/lokální laboratoře, NEBO

    • V případě amenorey vyvolané léčbou jsou plazmatický estradiol a/nebo FSH v premenopauzálních rozmezích podle definice centrální/lokální laboratoře

      • Perimenopauzální stav není definován jako premenopauzální ani postmenopauzální
      • Postmenopauza je definována jako nesplňující premenopauzální stav
      • Pro pacientky před menopauzou: Potvrzený negativní těhotenský test v séru (beta-hCG) před zahájením studijní léčby nebo pacientka podstoupila hysterektomii. Muži a ženy s reprodukčním/plodným potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinné formy antikoncepce nebo se vyhnout pohlavnímu styku během studie a po jejím dokončení a po dobu nejméně 7 měsíců u žen a 4 měsíců u mužů po poslední dávce studovaného léku

• FÁZE IB A II: Muži a ženy s reprodukčním/plodným potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinné formy antikoncepce nebo se vyhýbat pohlavnímu styku během a po dokončení studie a po dobu alespoň 7 měsíců pro ženy a 4 měsíce pro muže po poslední dávka studovaného léku. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta). Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Dvoubariérová metoda antikoncepce. Za adekvátní bariérové ​​metody antikoncepce se považují následující, musí se použít 2: bránice, kondom (partnerem), houba nebo spermicid/spermicidní želé.
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň 6 týdnů před zahájením zkušební léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
  • Sterilizace mužského partnera (nejméně 6 měsíců před randomizací). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta. Pokud je vazektomie mužského partnera zvolena vysoce účinná metoda antikoncepce, úspěch vasektomie by měl být lékařsky potvrzen podle místní praxe.
  • Umístění nitroděložního tělíska (IUD)
• FÁZE IB: Lokálně pokročilý/neoperabilní nebo metastazující HER2/neu amplifikovaná rakovina prsu, definovaná jako 3+ pomocí imunohistochemie (IHC), nebo IHC 2+ a fluorescenční in situ hybridizace (FISH) + rakovina prsu
• FÁZE IB: Podána 1 nebo více předchozích linií terapie zaměřené na HER2 v metastatickém nastavení
• FÁZE IB: Pacientův ošetřující onkolog doporučuje dostávat režim obsahující tucatinib jako součást další linie standardní péče (SOC)
• FÁZE IB: Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• FÁZE IB: Měřitelná nebo neměřitelná nemoc podle RECIST 1.1

• FÁZE IB: Na základě screeningového kontrastního zobrazování magnetickou rezonancí mozku (MRI) musí mít pacienti jednu z následujících možností:

  • Žádné známky mozkových metastáz
  • Neléčené mozkové metastázy nevyžadující okamžitou lokální terapii. U pacientů s neléčenými lézemi centrálního nervového systému (CNS) > 2,0 cm při screeningové kontrastní MRI mozku je před zařazením vyžadována konzultace s lékařským monitorem a souhlas od něj

  • Dříve léčené metastázy v mozku

    • Mozkové metastázy, které byly dříve léčeny lokální terapií, mohou být po léčbě buď stabilní, nebo mohou od předchozí lokální terapie CNS progredovat, za předpokladu, že podle názoru zkoušejícího neexistuje žádná klinická indikace pro okamžité přeléčení lokální terapií

    • Pacienti léčení lokální terapií CNS pro nově identifikované léze nalezené na kontrastní MRI mozku provedené během screeningu pro tuto studii mohou být způsobilí k zařazení, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

      • Doba od radioterapie celého mozku (WBRT) je >= 21 dní před první dávkou léčby, doba od stereotaktické radiochirurgie (SRS) je >= 7 dní před první dávkou léčby nebo doba od chirurgické resekce >= 28 dní
      • Jsou přítomna další místa onemocnění hodnotitelná podle RECIST 1.1
  • Aby bylo možné klasifikovat cílové a necílové léze, musí být k dispozici příslušné záznamy o jakékoli léčbě CNS
• FÁZE II: Operaovatelný HER2/neu amplifikovaný invazivní karcinom prsu, definovaný jako 3+ pomocí IHC, nebo IHC 2+ a FISH+
• FÁZE II: Známý stav Ki67
• FÁZE II: Dříve neléčený operabilní invazivní karcinom prsu větší než 2,0 cm (cT2) na základě zobrazení nebo fyzikálního vyšetření nebo zobrazení. Pacienti s onemocněním klinicky negativním nebo pozitivním klinickým uzlem (cN1/cN2) jsou povoleni za předpokladu, že jsou při vstupu do studie považováni za operovatelné onemocnění
• FÁZE II: Pacienti s klinicky postiženými lymfatickými uzlinami by před podpisem formuláře informovaného souhlasu (ICF) neměli mít známky vzdáleného onemocnění na základě standardní péče.
• FÁZE II: Karcinom prsu vhodný pro povinnou základní základní biopsii
• FÁZE II: Žádná předchozí systémová terapie nebo radioterapie pro aktuálně diagnostikovaný invazivní nebo neinvazivní karcinom prsu
• FÁZE II: Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

Kritéria vyloučení:

• FÁZE IB A II: Současná léčba s jakoukoli jinou protinádorovou terapií bez protokolu
• FÁZE IB A II: Anamnéza jakékoli jiné malignity za posledních 5 let, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku
• FÁZE IB A II: Proteinurie odhadnutá poměrem protein:kreatinin v moči > 3,5 na náhodném vzorku moči
• FÁZE IB A II: Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory optimální léčbě
• FÁZE IB A II: Pacient má známou aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) nebo virem lidské imunodeficience (HIV) (testování není povinné, pokud to nevyžaduje místní nařízení)
• FÁZE IB A II: Nekontrolovaná infekce; aktivní, klinicky závažné infekce (> Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky [CTCAE] stupeň 2)

• FÁZE IB A II: Klinicky významné, nekontrolované onemocnění srdce a/nebo abnormalita srdeční repolarizace, včetně některého z následujících:

  • Anamnéza dokumentovaného infarktu myokardu (IM), anginy pectoris, symptomatické perikarditidy nebo bypassu koronární artérie (CABG) během 6 měsíců před vstupem do studie
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)

  • Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo některý z následujících stavů:

    • Rizikové faktory pro Torsades de Pointe (TdP) včetně nekorigované hypokalcémie, hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze
    • Souběžně podávané léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo známé tím, že způsobují Torsades de Pointe, které nelze přerušit nebo nahradit bezpečnou alternativní medikací (např. během 5 poločasů nebo 7 dnů před zahájením studie s lékem)
    • Neschopnost určit korigovaný QT interval pomocí Fridericiova vzorce (QTcF).
    • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blokáda levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)
    • Systolický krevní tlak (SBP) > 160 nebo < 90 mmHg
• FÁZE IB A II: Městnavé srdeční selhání > New York Heart Association (NYHA) třída 2
• FÁZE IB A II: Anamnéza výchozího prodloužení QT > 450 msec
• FÁZE IB A II: Nestabilní angina pectoris (příznaky anginy pectoris v klidu), nově vzniklá angina pectoris (začala během posledních 3 měsíců)
• FÁZE IB A II: Infarkt myokardu méně než 6 měsíců před zahájením testovaného léku
• FÁZE IB A II: Antiarytmická léčba (betablokátory nebo digoxin jsou povoleny)
• FÁZE IB A II: Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před zahájením studijní medikace.
• FÁZE IB A II: Účastníci, kteří dostávají antikoagulační terapii, nejsou povoleni
• FÁZE IB A II: Pacienti s prokázanou nebo anamnézou krvácivé diatézy. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda >= CTCAE stupeň 3 během 4 týdnů od začátku studijní medikace
• FÁZE IB A II: Nehojící se rána nebo vřed
• FÁZE IB A II: Anamnéza nebo současné autoimunitní onemocnění (jiné než Hashimotova tyreoiditida s normálním hormonem stimulujícím štítnou žlázu [TSH])
• FÁZE IB A II: Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění (podle posouzení zkoušejícího) do 28 dnů před zahájením studijní medikace, otevřená biopsie do 7 dnů před zahájením studijní medikace
• FÁZE IB A II: Neschopnost spolknout pilulky nebo má závažné gastrointestinální onemocnění, které by bránilo adekvátní perorální absorpci léků
• FÁZE IB A II: Pacienti se záchvatovou poruchou vyžadující medikaci
• FÁZE IB A II: Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, tříd studovaných léků nebo pomocné látky ve formulaci
• FÁZE IB A II: Systémová kontinuální léčba kortikosteroidy v denní dávce vyšší než 15 mg prednisonu nebo ekvivalentu není povolena. Pacienti mohou užívat topické nebo inhalační kortikosteroidy. Předchozí léčba kortikosteroidy musí být ukončena nebo snížena na povolenou dávku alespoň 7 dní před prvním podáním hodnoceného léku. Pokud je pacient na chronické léčbě kortikosteroidy, kortikosteroidy by měly být deeskalovány na maximální povolenou dávku poté, co pacient podepíše souhlasný dokument.
• FÁZE IB A II: Anamnéza alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánu
• FÁZE IB A II: Chronická oxygenoterapie
• FÁZE IB A II: Použití silného inhibitoru cytochromu P450 (CYP)2C8 během 5 poločasů inhibitoru nebo použití silného induktoru CYP3A4 nebo CYP2C8 během 5 dnů před první dávkou studijní léčby
• FÁZE IB: Rané stadium (léčitelné) rakoviny prsu

• FÁZE IB: Na základě screeningu MRI mozku pacienti nesmějí mít žádné z následujících:

  • Jakékoli neléčené mozkové léze o velikosti > 2,0 cm, pokud nejsou projednány s lékařským monitorem a není udělen souhlas s registrací
  • Trvalé užívání systémových kortikosteroidů ke kontrole příznaků mozkových metastáz v celkové denní dávce > 2 mg dexametazonu (nebo ekvivalentu). Nicméně pacienti s chronickou stabilní dávkou =< 2 mg celkem dexametazonu denně (nebo ekvivalentu) mohou být vhodní po projednání a schválení lékařem.
  • Jakákoli mozková léze, o které se předpokládá, že vyžaduje okamžitou lokální terapii, včetně (ale nejen) léze v anatomickém místě, kde zvětšení velikosti nebo možný edém související s léčbou může představovat riziko pro pacienta (např. léze mozkového kmene). Pacienti, kteří podstoupí lokální léčbu takových lézí identifikovaných screeningem kontrastní MRI mozku, mohou být stále způsobilí pro studii na základě kritérií popsaných v kritériích pro zařazení do CNS
• FÁZE IB: Známé nebo suspektní leptomeningeální onemocnění (LMD) zdokumentované zkoušejícím
• FÁZE: Má špatně kontrolované (> 1/týden) generalizované nebo komplexní parciální záchvaty nebo manifestní neurologickou progresi v důsledku mozkových metastáz bez ohledu na terapii zaměřenou na CNS
• FÁZE II: Metastatický karcinom prsu (lokální rozšíření do axilárních nebo vnitřních prsních lymfatických uzlin je povoleno)
• FÁZE II: Současná léčba raloxifenem, tamoxifenem, inhibitorem aromatázy nebo jiným selektivním modulátorem estrogenového receptoru (SERM), agonistou/antagonistou hormonu uvolňujícího gonadotropin (GNRH), buď pro osteoporózu nebo prevenci rakoviny prsu. Subjekty musí přerušit terapie alespoň 28 dní před první základní biopsií