Pembrolizumab 和 Disitamab Vedotin 治疗表达 HER2 的转移性结直肠癌

纳入标准：

1. 在签署知情同意书之日年满 18 岁且经组织学或细胞学证实诊断为具有 HER-2 表达（IHC2+ 或 IHC 3）的不可切除转移性 CRC（KRAS、NRAS 和 BRAF 野生型）的男性/女性参与者+) 将被纳入本研究。
2. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。ECOG 评估将在首次研究干预前 7 天内进行。

3. 经组织学和/或细胞学证实的结直肠癌，包括：

   （a）不可切除的转移性结直肠腺癌（b）可评估或可测量的 HER2 表达（IHC 3+ 或 IHC 2+）疾病

4. 接受过至少 2 次全身化疗方案治疗，直至疾病进展或不耐受；辅助或新辅助化疗期间或后6个月内出现疾病进展的患者应记录为一线治疗；对患者既往是否接受过抗HER2治疗没有限制；对于既往接受过抗HER2治疗的患者，应在入组前重新进行组织活检以确认HER2的表达；对于既往未接受过抗HER2治疗的患者，HER2状态可参考既往一级医院的检测结果。
5. 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。
6. 预期寿命至少为 3 个月
7. 具有下表（表 4）中定义的足够器官功能。
8. 男性参与者：男性参与者必须同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天使用本方案附录 2 中详述的避孕措施，并且在此期间不得捐献精子。

9. 女性参与者：参与者（或法律上可接受的代表，如果适用）为试验提供书面知情同意书。 女性参与者如果未怀孕（见附录 2）、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参与：

   1. 不是附录 2 中定义的育龄妇女 (WOCBP) 或
   2. 同意在治疗期间至少遵守附录 2 中的避孕指南的 WOCBP
10. 参与者（或法律上可接受的代表，如果适用）为试验提供书面知情同意书。

排除标准：

1. 任何先前的组织学或血液学检查显示错配修复基因缺失 (dMMR)、微卫星不稳定性 (MSI-H) 的患者
2. 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 或任何细胞免疫疗法的治疗；既往接受过其他HER2-ADC微管蛋白抑制剂（如T-DM1、RC-48、DS8201等）的治疗或参加过类似的临床研究；
3. 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克泼尼松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
4. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
5. 有（非传染性）肺炎/间质性肺病病史，需要类固醇治疗或目前患有肺炎/间质性肺病、肺纤维化、急性肺病或不受控制的全身性疾病（即糖尿病、高血压）。
6. 临床上无法控制的腹泻
7. 有需要全身抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的慢性或活动性感染，包括结核感染等。筛查前有≥1 年活动性结核感染病史的患者也应排除在外，除非可以提供证据证明适当的治疗已经已完成。
8. 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。
9. 治疗前 2 周内有临床意义的胸腔积液、心包积液或腹水需要多次引流
10. 过去5年内已知的第二原发性恶性肿瘤或其他恶性肿瘤（不排除接受过潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌或宫颈原位癌的参与者）
11. 标准药物治疗后未控制的糖尿病或电解质紊乱
12. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。

13. 并发活动性乙型肝炎（定义为 HBsAg 阳性和/或可检测到 HBV DNA）和丙型肝炎病毒（定义为抗 HCV 抗体阳性和可检测到 HCV RNA）感染。 应排除未经治疗的慢性乙型肝炎或 HBV DNA > 500 IU/mL 的慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 携带者和 HCV) RNA 阳性患者。

    注意：不需要进行乙型和丙型肝炎筛查试验，除非：

    • 已知的 HBV 和 HCV 感染史
    • 根据当地卫生当局的规定
14. 在第一次给药前 28 天内进行过任何大手术
15. 先前的同种异体干细胞移植或先前的器官移植。
16. 对派姆单抗和 RC48-ADC 和/或其任何赋形剂有严重的超敏反应（≥3 级）。
17. 十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、肠梗阻或研究人员确定的可能导致胃肠道出血或穿孔的其他病症的病史；有肠穿孔和瘘管病史，但经手术治疗未痊愈。
18. 入组前 6 个月内有动脉血栓或深静脉血栓形成史，或入组前 2 个月内有出血倾向的证据或病史，无论严重程度如何
19. 中风或短暂性脑缺血发作史发生在入组前的前 12 个月内。
20. 皮肤、手术部位、伤口部位、粘膜严重溃疡或骨折未完全愈合。
21. 急性心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛或冠状动脉旁路移植术在研究登记前≤ 6 个月；纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类 II 级或更严重的充血性心力衰竭。
22. 在研究治疗开始前 14 天或 5 个半衰期内接受过全身抗癌治疗，包括 4 周内的研究药物，或免疫治疗（如白细胞介素、干扰素、胸腺素）、激素治疗、靶向治疗或任何研究治疗[可以考虑缩短激酶抑制剂或其他短半衰期药物的间隔时间] 在分配之前。
23. 在研究治疗开始前 14 天内曾接受过任何抗癌的中草药或中成药。
24. 毒副作用（因既往抗癌治疗）尚未恢复至基线或稳定水平的患者，除非AE可能不存在安全风险（如脱发、神经病变和特定实验室异常）。
25. 在第一剂研究干预前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗。 允许使用灭活疫苗。

26. 有需要全身治疗的活动性或慢性感染，包括结核感染等。筛选前≥1年的活动性结核感染史也应排除，除非可以提供证据证明已经完成适当的治疗。

    注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行 HIV 检测。

27. 有任何病症、治疗或实验室异常或其他情况的历史或当前证据可能混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，从而不符合参与者的最佳利益根据治疗研究者的意见，参加者参加。
28. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
29. 在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后的 120 天。
30. 进行过同种异体组织/实体器官移植。