Pembrolizumabe e Disitamabe Vedotina em Câncer Colorretal Metastático que Expressa HER2

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de CRC metastático irressecável confirmado histologicamente ou citologicamente (KRAS, NRAS e BRAF tipo selvagem) com expressão de HER-2 (IHC2+ ou IHC 3 +) serão incluídos neste estudo.
2. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.

3. Câncer colorretal confirmado histologicamente e/ou citologicamente, incluindo:

   （a) Adenocarcinoma colorretal metastático irressecável (b) Doença que expressa HER2 avaliável ou mensurável (IHC 3+ ou IHC 2+)

4. Ter recebido pelo menos 2 tratamentos prévios com esquema quimioterápico sistêmico até progressão da doença ou intolerância; os pacientes com progressão da doença durante ou até 6 meses após o tratamento quimioterápico adjuvante ou neoadjuvante devem ser registrados como tratamento de primeira linha; Não há restrição sobre se o paciente recebeu tratamento anti-HER2 anterior; para pacientes que receberam tratamento anti-HER2 anterior, nova biópsia de tecido deve ser feita para confirmar a expressão de HER2 antes da inscrição; para pacientes que não receberam tratamento anti-HER2 anterior, o status de HER2 pode se referir a resultados de testes anteriores do hospital Tier 1.
5. Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1.
6. Ter expectativa de vida de pelo menos 3 meses
7. Ter função de órgão adequada, conforme definido na tabela a seguir (Tabela 4).
8. Participantes do sexo masculino: Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo conforme detalhado no Apêndice 2 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

9. Participantes do sexo feminino: O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte o Apêndice 2), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 2 OU
   2. Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas no Apêndice 2 durante o período de tratamento e por pelo menos
10. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com qualquer teste histológico ou hematológico anterior mostrando deleção do gene de reparo incompatível (dMMR), instabilidade de microssatélite (MSI-H)
2. Recebeu terapia anterior com anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 ou qualquer imunoterapia celular; recebeu terapia anterior com outros inibidores de tubulina HER2-ADC (como T-DM1, RC-48, DS8201, etc.) ou participou de estudos clínicos semelhantes;
3. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
4. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
5. Tem história de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual, fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda ou doenças sistêmicas não controladas (ou seja, diabetes, hipertensão).
6. Diarréia clinicamente incontrolável
7. Tem uma infecção crônica ou ativa que requer terapia antibacteriana, antifúngica ou antiviral sistêmica, incluindo infecção por tuberculose, etc. concluído.
8. Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa.
9. Derrame pleural clinicamente significativo, derrame pericárdico ou ascite requerendo múltiplos drenos dentro de 2 semanas antes do tratamento
10. Segunda malignidade primária conhecida ou malignidade adicional nos últimos 5 anos (participantes com carcinoma basocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos)
11. Diabetes não controlado ou distúrbios eletrolíticos após o tratamento médico padrão
12. Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).

13. Hepatite B ativa concomitante (definida como HBsAg positivo e/ou HBV DNA detectável) e infecção pelo vírus da Hepatite C (definida como anti-HCV Ab positivo e HCV RNA detectável). Portadores de hepatite B crônica não tratados ou portadores do vírus da hepatite B crônica (HBV) com DNA de HBV > 500 UI/mL e pacientes com RNA de HCV positivo devem ser excluídos.

    Observação: Os testes de triagem para hepatite B e C não são necessários, a menos que:

    • História conhecida de infecção por HBV e HCV
    • Conforme determinado pela autoridade de saúde local
14. Teve alguma cirurgia importante ≤ 28 dias antes da primeira dose
15. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou transplante prévio de órgãos.
16. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) a pembrolizumabe e RC48-ADC e/ou qualquer um de seus excipientes.
17. Histórico de úlcera duodenal, colite ulcerativa, obstrução intestinal ou outras condições que possam causar sangramento ou perfuração gastrointestinal conforme determinado pelos pesquisadores; história de perfuração intestinal e fístula, mas não se recuperaram após o tratamento cirúrgico.
18. História de trombose arterial ou trombose venosa profunda dentro de 6 meses antes da inscrição, ou evidência ou história de tendência a sangramento dentro de 2 meses antes da inscrição, independentemente da gravidade
19. Histórico de AVC ou ataque isquêmico transitório ocorrido nos primeiros 12 meses antes da inscrição.
20. Úlcera grave ou fratura da pele, local cirúrgico, local da ferida e mucosa não completamente cicatrizada.
21. Infarto agudo do miocárdio, angina pectoris grave/instável ou cirurgia de revascularização do miocárdio ≤ 6 meses antes da inclusão no estudo; Classificação Funcional da New York Heart Association (NYHA) Grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva.
22. Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas, ou imunoterapia (como interleucina, interferon, timosina), terapia hormonal, terapia direcionada ou qualquer terapia de pesquisa dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas antes do início do tratamento do estudo [poderia considerar um intervalo mais curto para inibidores de quinase ou outras drogas de meia-vida curta] antes da alocação.
23. Ter recebido qualquer medicamento fitoterápico chinês ou medicamento chinês proprietário para anticâncer dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
24. Pacientes cujos efeitos tóxicos e colaterais (devido ao tratamento anticancerígeno anterior) não recuperaram ao nível basal ou estável, a menos que o EA não apresente riscos de segurança (como perda de cabelo, neuropatia e anormalidades laboratoriais específicas).
25. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.

26. Tem uma infecção ativa ou crônica que requer terapia sistêmica, incluindo infecção por tuberculose, etc. História de infecção por tuberculose ativa ≥1 ano antes da triagem também deve ser excluída, a menos que possa ser fornecida prova de que o tratamento apropriado foi concluído.

    Observação: Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.

27. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do o participante a participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
28. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
29. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
30. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.