Pembrolizumab og Disitamab Vedotin i HER2-udtrykkende metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk bekræftet diagnose af histologisk eller cytologisk bekræftet inoperabel metastatisk CRC (KRAS, NRAS og BRAF vildtype) med HER-2-ekspression (IHC2+ eller IHC 3 +) vil blive tilmeldt denne undersøgelse.
2. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG skal evalueres inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.

3. Histologisk og/eller cytologisk bekræftet kolorektal cancer, herunder:

   (a) Ikke-operabelt metastatisk kolorektalt adenokarcinom (b) Evaluerbar eller målbar HER2-udtrykkende (IHC 3+ eller IHC 2+) sygdom

4. Har modtaget mindst 2 tidligere behandlinger med systemisk kemoterapi indtil sygdomsprogression eller intolerance; patienter med sygdomsprogression under eller inden for 6 måneder efter den adjuverende eller neoadjuverende kemoterapibehandling skal registreres som førstelinjebehandling; Der er ingen begrænsning på, om patienten har modtaget tidligere anti-HER2-behandling; for patienter, der tidligere har modtaget anti-HER2-behandling, bør der foretages vævsrebiopsi for at bekræfte ekspressionen af ​​HER2 før indskrivning; for patienter, der ikke har modtaget tidligere anti-HER2-behandling, kan HER2-status henvise til tidligere testresultater fra Tier 1-hospitalet.
5. Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1.
6. Har en forventet levetid på mindst 3 måneder
7. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel (tabel 4).
8. Mandlige deltagere: En mandlig deltager skal acceptere at bruge en prævention som beskrevet i appendiks 2 i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.

9. Kvindelige deltagere: Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (se bilag 2), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 2 ELLER
   2. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 2 i behandlingsperioden og i mindst
10. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med en tidligere histologisk eller hæmatologisk test, der viser mismatch repair gene deletion (dMMR), mikrosatellitinstabilitet (MSI-H)
2. Har modtaget tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 eller en hvilken som helst cellulær immunterapi; har modtaget tidligere behandling med andre HER2-ADC tubulinhæmmere (såsom T-DM1, RC-48, DS8201 osv.) eller deltaget i lignende kliniske undersøgelser;
3. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
4. Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
5. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom, lungefibrose, akut lungesygdom eller ukontrollerede systemiske sygdomme (dvs. diabetes, hypertension).
6. Klinisk ukontrollerbar diarré
7. Har en kronisk eller aktiv infektion, der kræver systemisk antibakteriel, svampedræbende eller antiviral behandling, herunder tuberkuloseinfektion osv. Patienter med en historie med aktiv TB-infektion ≥1 år før screening bør også udelukkes, medmindre der kan fremlægges bevis for, at passende behandling har blevet afsluttet.
8. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis.
9. Klinisk signifikant pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver flere dræn inden for 2 uger før behandling
10. Kendt anden primær malignitet eller yderligere malignitet inden for de seneste 5 år (deltagere med basalcellekarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket)
11. Ukontrolleret diabetes eller elektrolytforstyrrelse efter den almindelige medicinske behandling
12. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.

13. Samtidig aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg positiv og/eller påviselig HBV DNA) og hepatitis C virus (defineret som anti-HCV Ab positiv og påviselig HCV RNA) infektion. Ubehandlede bærere af kronisk hepatitis B eller kronisk hepatitis B-virus (HBV) med HBV DNA > 500 IE/ml og patienter med positivt HCV) RNA bør udelukkes.

    Bemærk: Hepatitis B- og C-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

    • Kendt historie med HBV- og HCV-infektion
    • Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed
14. Har nogen større operation ≤28 dage før den første dosis
15. Forudgående allogen stamcelletransplantation eller forudgående organtransplantation.
16. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og RC48-ADC og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
17. Anamnese med sår på tolvfingertarmen, colitis ulcerosa, tarmobstruktion eller andre tilstande, der kan forårsage gastrointestinal blødning eller perforation som bestemt af forskere; anamnese med intestinal perforation og fistel, men er ikke kommet sig efter kirurgisk behandling.
18. Anamnese med arteriel trombose eller dyb venetrombose inden for 6 måneder før indskrivning, eller tegn på eller historie med blødningstendens inden for 2 måneder før indskrivning, uanset sværhedsgrad
19. Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald forekom inden for de første 12 måneder før indskrivning.
20. Alvorligt sår eller brud på hud, operationssted, sårsted og slimhinde er ikke helt helet.
21. Akut myokardieinfarkt, svær/ustabil angina pectoris eller koronar bypass transplantation ≤ 6 måneder før tilmelding til studiet; New York Heart Association (NYHA) funktionel klassifikation Grad II eller større kongestiv hjerteinsufficiens.
22. Har modtaget tidligere systemisk anti-cancerterapi, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger, eller immunterapi (såsom interleukin, interferon, thymosin), hormonbehandling, målrettet terapi eller enhver forskningsterapi inden for 14 dage eller 5 halveringstider før start af studiebehandlingen [kunne overveje kortere interval for kinasehæmmere eller andre lægemidler med kort halveringstid] før tildeling.
23. Har modtaget kinesisk urtemedicin eller proprietær kinesisk medicin mod kræft inden for 14 dage før start af studiebehandling.
24. Patienter, hvis toksiske virkninger og bivirkninger (på grund af tidligere anticancerbehandling) ikke er kommet sig til baseline eller stabilt niveau, medmindre AE muligvis ikke medfører sikkerhedsrisici (såsom hårtab, neuropati og specifikke laboratorieabnormiteter).
25. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Administration af dræbte vacciner er tilladt.

26. Har en aktiv eller kronisk infektion, der kræver systemisk behandling, herunder tuberkuloseinfektion osv. Anamnese med aktiv tuberkuloseinfektion ≥1 år før screening bør også udelukkes, medmindre der kan fremlægges bevis for, at passende behandling er gennemført.

    Bemærk: Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.

27. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i den bedste interesse for deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
28. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
29. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
30. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.