Pembrolizumab és Disitamab Vedotin HER2-t expresszáló metasztatikus vastag- és végbélrákban

Bevételi kritériumok:

1. Férfi/női résztvevők, akik a beleegyező nyilatkozat aláírásának napján legalább 18 évesek, szövettanilag vagy citológiailag igazolt nem reszekálható metasztatikus CRC (vad típusú KRAS, NRAS és BRAF) HER-2 expresszióval (IHC2+ vagy IHC 3) szövettanilag megerősített diagnózisával +) be lesz vonva ebbe a tanulmányba.
2. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 és 1 között legyen. Az ECOG értékelését a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt 7 napon belül el kell végezni.

3. Szövettani és/vagy citológiailag igazolt vastagbélrák, beleértve:

   (a) Nem reszekálható metasztatikus colorectalis adenocarcinoma (b) Értékelhető vagy mérhető HER2-t expresszáló (IHC 3+ vagy IHC 2+) betegség

4. legalább 2 korábbi szisztémás kemoterápiás kezelésben részesült a betegség progressziójáig vagy intolerancia kialakulásáig; az adjuváns vagy neoadjuváns kemoterápiás kezelés alatt vagy azt követő 6 hónapon belül a betegség progresszióját mutató betegeket első vonalbeli kezelésként kell nyilvántartani; Nincs korlátozás arra vonatkozóan, hogy a beteg kapott-e korábban anti-HER2 kezelést; azoknál a betegeknél, akik korábban anti-HER2-kezelésben részesültek, a felvétel előtt szöveti rebiopsziát kell végezni a HER2 expressziójának megerősítésére; azoknál a betegeknél, akik korábban nem kaptak anti-HER2 kezelést, a HER2 státusz utalhat az 1. szintű kórház korábbi vizsgálati eredményeire.
5. Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján.
6. A várható élettartam legalább 3 hónap
7. Rendelkezik megfelelő szervműködéssel a következő táblázatban meghatározottak szerint (4. táblázat).
8. Férfi résztvevők: A férfi résztvevőnek bele kell egyeznie a jelen protokoll 2. függelékében részletezett fogamzásgátlás használatába a kezelési időszak alatt és legalább 120 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és tartózkodnia kell a sperma adományozásától ebben az időszakban.

9. Női résztvevők: A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz. Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes (lásd 2. melléklet), nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

   1. Nem fogamzóképes nő (WOCBP) a 2. függelékben meghatározottak szerint VAGY
   2. WOCBP, aki vállalja, hogy a 2. függelékben található fogamzásgátló útmutatást követi a kezelés ideje alatt és legalább
10. A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz.

Kizárási kritériumok:

1. Betegek, akiknél bármilyen korábbi szövettani vagy hematológiai vizsgálat hibás illeszkedést javító géndeléciót (dMMR), mikroszatellita instabilitást (MSI-H) mutatott
2. Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 vagy bármilyen sejtes immunterápiában részesült; korábban más HER2-ADC tubulin inhibitorokkal (például T-DM1, RC-48, DS8201 stb.) kapott kezelést, vagy hasonló klinikai vizsgálatokban vett részt;
3. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.
4. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.
5. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége volt, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége, tüdőfibrózisa, akut tüdőbetegsége vagy kontrollálatlan szisztémás betegsége (pl. cukorbetegség, magas vérnyomás) van.
6. Klinikailag kontrollálhatatlan hasmenés
7. Krónikus vagy aktív fertőzése van, amely szisztémás antibakteriális, gombaellenes vagy vírusellenes terápiát igényel, beleértve a tuberkulózis fertőzést stb. Azokat a betegeket is ki kell zárni, akiknek a kórelőzményében ≥1 évvel a szűrés előtt aktív tbc fertőzés szerepel, kivéve, ha bizonyítható, hogy megfelelő kezelést végeztek. befejeződött.
8. Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása.
9. Klinikailag jelentős pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy többszöri kiürítést igénylő ascites a kezelést megelőző 2 héten belül
10. Ismert második primer rosszindulatú daganat vagy további rosszindulatú daganat az elmúlt 5 évben (azok a résztvevők, akiknél bazálissejtes bőrkarcinóma vagy in situ méhnyakkarcinóma, és potenciálisan gyógyító terápián estek át, nincsenek kizárva)
11. Nem kontrollált cukorbetegség vagy elektrolit zavar a szokásos orvosi kezelés után
12. Ismert, hogy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzése volt.

13. Egyidejű aktív Hepatitis B (definíció szerint HBsAg pozitív és/vagy kimutatható HBV DNS) és Hepatitis C vírus (anti-HCV Ab pozitív és kimutatható HCV RNS) fertőzés. Ki kell zárni a kezeletlen krónikus hepatitis B vagy krónikus hepatitis B vírus (HBV) hordozóit, akiknél a HBV DNS > 500 NE/ml, valamint a pozitív HCV RNS-t mutató betegeket.

    Megjegyzés: Hepatitis B és C szűrővizsgálatokra nincs szükség, kivéve, ha:

    • HBV és HCV fertőzés ismert anamnézisében
    • A helyi egészségügyi hatóság előírása szerint
14. Bármilyen nagyobb műtéten esett át ≤ 28 nappal az első adag beadása előtt
15. Korábbi allogén őssejt- vagy szervátültetés.
16. Súlyos (≥3. fokozatú) túlérzékenysége van pembrolizumabbal és RC48-ADC-vel és/vagy bármely segédanyagával szemben.
17. Nyombélfekély, colitis ulcerosa, bélelzáródás vagy egyéb olyan állapot, amely a kutatók megállapítása szerint gyomor-bélrendszeri vérzést vagy perforációt okozhat; bélperforáció és fisztula a kórelőzményben, de a műtéti kezelés után nem gyógyultak meg.
18. Artériás trombózis vagy mélyvénás trombózis a kórelőzményben a felvételt megelőző 6 hónapon belül, vagy vérzésre való hajlam bizonyítéka vagy kórtörténete a beiratkozás előtti 2 hónapon belül, függetlenül a súlyosságtól
19. A kórelőzményben Stroke vagy tranziens ischaemiás roham fordult elő a felvételt megelőző első 12 hónapban.
20. A bőr, a műtéti hely, a seb helye és a nyálkahártya súlyos fekélye vagy törése nem gyógyult be teljesen.
21. Akut miokardiális infarktus, súlyos/instabil angina pectoris vagy koszorúér bypass graft ≤ 6 hónappal a vizsgálatba való felvétel előtt; A New York Heart Association (NYHA) funkcionális besorolása II. fokozatú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség.
22. Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket 4 héten belül, vagy immunterápiát (például interleukin, interferon, timozin), hormonterápiát, célzott terápiát vagy bármilyen kutatási terápiát a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül vagy 5 felezési időn belül [a kináz-inhibitorok vagy más rövid felezési idejű gyógyszerek esetében rövidebb intervallumot fontolóra vehet] az allokáció előtt.
23. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül bármilyen kínai gyógynövényből készült gyógyszert vagy szabadalmaztatott kínai rákellenes gyógyszert kapott.
24. Azok a betegek, akiknél a toxikus és mellékhatások (korábbi rákellenes kezelés miatt) nem tértek vissza a kiindulási vagy stabil szintre, kivéve, ha az AE esetleg nem jár biztonsági kockázattal (például hajhullás, neuropátia és specifikus laboratóriumi eltérések).
25. Élő vakcinát vagy élő attenuált vakcinát kapott a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt 30 napon belül. Elölt vakcinák beadása megengedett.

26. Aktív vagy krónikus fertőzése van, amely szisztémás kezelést igényel, beleértve a tuberkulózis fertőzést stb. A szűrés előtt legalább 1 évvel fennálló aktív tuberkulózis fertőzést szintén ki kell zárni, kivéve, ha bizonyítható, hogy a megfelelő kezelést befejezték.

    Megjegyzés: Nincs szükség HIV-tesztre, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő.

27. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre vagy más olyan körülményre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a résztvevő részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, és ez nem szolgálja a legjobb érdekeket a résztvevő részt venni, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
28. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
29. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
30. Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át.