Пембролизумаб и диситамаб ведотин при HER2-экспрессирующем метастатическом колоректальном раке

Критерии включения:

1. Участники мужского/женского пола в возрасте не моложе 18 лет на день подписания информированного согласия с гистологически подтвержденным диагнозом гистологически или цитологически подтвержденным неоперабельным метастатическим КРР (дикий тип KRAS, NRAS и BRAF) с экспрессией HER-2 (IHC2+ или IHC 3). +) будут зачислены в это исследование.
2. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.

3. Гистологически и/или цитологически подтвержденный колоректальный рак, в том числе:

   （a) Нерезектабельная метастатическая колоректальная аденокарцинома (b) Заболевание, экспрессирующее или поддающееся измерению HER2 (IHC 3+ или IHC 2+)

4. Получили по крайней мере 2 предшествующих сеанса системной химиотерапии до прогрессирования заболевания или непереносимости; пациенты с прогрессированием заболевания во время или в течение 6 месяцев после адъювантной или неоадъювантной химиотерапии должны быть зарегистрированы как лечение первой линии; Нет никаких ограничений в отношении того, получал ли пациент ранее лечение против HER2; для пациентов, ранее получавших анти-HER2-лечение, перед включением в исследование следует провести повторную биопсию ткани для подтверждения экспрессии HER2; для пациентов, которые ранее не получали лечения против HER2, статус HER2 может относиться к предыдущим результатам тестирования в больнице уровня 1.
5. Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1.
6. Иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 3 месяцев
7. Иметь адекватную функцию органа, как определено в следующей таблице (таблица 4).
8. Участники мужского пола: Участник мужского пола должен согласиться использовать средства контрацепции, как указано в Приложении 2 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

9. Участники женского пола: участник (или юридически приемлемый представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование. Женщина-участница имеет право участвовать, если она не беременна (см. Приложение 2), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 2 ИЛИ
   2. Женщина-женщина-женщина, которая соглашается следовать рекомендациям по контрацепции, приведенным в Приложении 2, в течение периода лечения и не менее
10. Участник (или законный представитель, если применимо) предоставляет письменное информированное согласие на исследование.

Критерий исключения:

1. Пациенты с любым предыдущим гистологическим или гематологическим тестом, показывающим делецию гена репарации несоответствия (dMMR), микросателлитную нестабильность (MSI-H)
2. Получил предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4 или любой клеточной иммунотерапией; ранее получал терапию другими ингибиторами тубулина HER2-ADC (такими как T-DM1, RC-48, DS8201 и т. д.) или участвовал в аналогичных клинических исследованиях;
3. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
4. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
5. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких, легочный фиброз, острое заболевание легких или неконтролируемые системные заболевания (например, диабет, гипертонию).
6. Клинически неконтролируемая диарея
7. Имеет хроническую или активную инфекцию, требующую системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии, включая инфекцию туберкулеза и т. д. Пациенты с активной инфекцией туберкулеза в анамнезе ≥1 года до скрининга также должны быть исключены, за исключением случаев, когда могут быть представлены доказательства эффективности соответствующего лечения. было завершено.
8. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит.
9. Клинически значимый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие множественных дренажей в течение 2 недель до лечения
10. Известное второе первичное злокачественное новообразование или дополнительное злокачественное новообразование в течение последних 5 лет (не исключаются участники с базально-клеточной карциномой кожи или карциномой in situ шейки матки, которые прошли потенциально излечивающую терапию)
11. Неконтролируемый диабет или нарушение электролитного баланса после стандартного лечения
12. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

13. Сопутствующая активная инфекция гепатита В (определяется как HBsAg-положительный и/или обнаруживаемая ДНК ВГВ) и вируса гепатита С (определяется как анти-ВГС-положительный и определяемая РНК ВГС). Следует исключить нелеченых носителей хронического гепатита В или вируса хронического гепатита В (ВГВ) с ДНК ВГВ > 500 МЕ/мл и пациентов с положительной РНК ВГС.

    Примечание. Скрининговые тесты на гепатит B и C не требуются, если:

    • Известный анамнез инфекции HBV и HCV
    • В соответствии с требованиями местного органа здравоохранения
14. Имеете какую-либо серьезную операцию ≤28 дней до первой дозы
15. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или предшествующая трансплантация органов.
16. Обладает тяжелой гиперчувствительностью (≥3 степени) к пембролизумабу и RC48-ADC и/или любому из его вспомогательных веществ.
17. История язвы двенадцатиперстной кишки, язвенного колита, кишечной непроходимости или других состояний, которые могут вызвать желудочно-кишечное кровотечение или перфорацию, как определено исследователями; в анамнезе перфорация кишечника и свищ, но не восстановившиеся после оперативного лечения.
18. Артериальный тромбоз или тромбоз глубоких вен в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование или признаки или история склонности к кровотечениям в течение 2 месяцев до включения в исследование, независимо от тяжести
19. История инсульта или транзиторной ишемической атаки произошла в течение первых 12 месяцев до регистрации.
20. Тяжелая язва или перелом кожи, места хирургического вмешательства, места раны и слизистой оболочки полностью не зажили.
21. Острый инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия или коронарное шунтирование ≤ 6 месяцев до включения в исследование; Застойная сердечная недостаточность II или более высокой степени по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
22. Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель или иммунотерапию (например, интерлейкин, интерферон, тимозин), гормональную терапию, таргетную терапию или любую исследовательскую терапию в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения до начала исследуемого лечения. [можно рассмотреть более короткий интервал для ингибиторов киназы или других препаратов с коротким периодом полувыведения] перед распределением.
23. Принимали какие-либо китайские фитопрепараты или запатентованные китайские противораковые препараты в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
24. Пациенты, у которых токсические и побочные эффекты (из-за предыдущего противоопухолевого лечения) не восстановились до исходного или стабильного уровня, за исключением случаев, когда НЯ может не сопровождаться риском для безопасности (например, выпадение волос, невропатия и специфические лабораторные отклонения).
25. Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Допускается введение убитых вакцин.

26. Имеет активную или хроническую инфекцию, требующую системной терапии, включая туберкулезную инфекцию и т. д. Следует также исключить активную туберкулезную инфекцию за ≥ 1 года до скрининга, если только не будет предоставлено доказательство того, что соответствующее лечение было завершено.

    Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.

27. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии, лабораторных отклонениях или других обстоятельствах, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования, так что это не отвечает интересам участник участвовать, по мнению лечащего исследователя.
28. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
29. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
30. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.