Pembrolizumab und Disitamab Vedotin bei HER2-exprimierendem metastasierendem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Männliche/weibliche Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose eines histologisch oder zytologisch bestätigten inoperablen metastasierten CRC (KRAS-, NRAS- und BRAF-Wildtyp) mit HER-2-Expression (IHC2+ oder IHC 3 +) werden in diese Studie aufgenommen.
2. Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung der ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt werden.

3. Histologisch und/oder zytologisch bestätigter Darmkrebs, einschließlich:

   （a) Nicht resezierbares metastasiertes kolorektales Adenokarzinom (b) Auswertbare oder messbare HER2-exprimierende (IHC 3+ oder IHC 2+) Erkrankung

4. Haben mindestens 2 vorherige Behandlungen mit systemischer Chemotherapie bis zum Fortschreiten der Krankheit oder Unverträglichkeit erhalten; Patienten mit Krankheitsprogression während oder innerhalb von 6 Monaten nach der adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie sollten als Erstlinienbehandlung erfasst werden; Es gibt keine Einschränkung dahingehend, ob die Patientin zuvor eine Anti-HER2-Behandlung erhalten hat; bei Patienten, die zuvor eine Anti-HER2-Behandlung erhalten haben, sollte vor der Aufnahme eine erneute Gewebebiopsie durchgeführt werden, um die Expression von HER2 zu bestätigen; Bei Patienten, die keine vorherige Anti-HER2-Behandlung erhalten haben, kann sich der HER2-Status auf frühere Testergebnisse aus Tier-1-Krankenhäusern beziehen.
5. Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben.
6. Haben Sie eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
7. Eine angemessene Organfunktion haben, wie in der folgenden Tabelle definiert (Tabelle 4).
8. Männliche Teilnehmer: Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine Empfängnisverhütung gemäß Anhang 2 dieses Protokolls anzuwenden und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten.

9. Weibliche Teilnehmer: Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang 2), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang 2 OR definiert
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 2 während des Behandlungszeitraums und für mindestens zu befolgen
10. Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit einem früheren histologischen oder hämatologischen Test, der eine Deletion des Mismatch-Reparaturgens (dMMR), eine Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) zeigt
2. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-CTLA-4 oder einer zellulären Immuntherapie erhalten; hat eine vorherige Therapie mit anderen HER2-ADC-Tubulin-Inhibitoren (wie T-DM1, RC-48, DS8201 usw.) erhalten oder an ähnlichen klinischen Studien teilgenommen;
3. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
4. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
5. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung, Lungenfibrose, akute Lungenerkrankung oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. Diabetes, Bluthochdruck).
6. Klinisch unkontrollierbarer Durchfall
7. Hat eine chronische oder aktive Infektion, die eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordert, einschließlich Tuberkulose-Infektion usw. Patienten mit einer Vorgeschichte einer aktiven TB-Infektion ≥ 1 Jahr vor dem Screening sollten ebenfalls ausgeschlossen werden, es sei denn, es kann nachgewiesen werden, dass eine angemessene Behandlung erfolgt ist abgeschlossen worden.
8. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis.
9. Klinisch signifikanter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung mehrere Drainagen erfordert
10. Bekannter zweiter primärer Malignom oder zusätzlicher Malignom innerhalb der letzten 5 Jahre (Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen)
11. Unkontrollierter Diabetes oder Elektrolytstörung nach der medizinischen Standardbehandlung
12. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV).

13. Gleichzeitige aktive Hepatitis-B- (definiert als HBsAg-positive und/oder nachweisbare HBV-DNA) und Hepatitis-C-Virus- (definiert als Anti-HCV-Ak-positive und nachweisbare HCV-RNA) Infektion. Unbehandelte chronische Hepatitis B oder Träger des chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV) mit HBV-DNA > 500 IE/ml und Patienten mit positiver HCV)-RNA sollten ausgeschlossen werden.

    Hinweis: Hepatitis-B- und -C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

    • Bekannte Vorgeschichte einer HBV- und HCV-Infektion
    • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
14. Hat eine größere Operation ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis
15. Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder vorherige Organtransplantation.
16. Hat schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab und RC48-ADC und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
17. Vorgeschichte von Zwölffingerdarmgeschwür, Colitis ulcerosa, Darmverschluss oder anderen Erkrankungen, die gastrointestinale Blutungen oder Perforationen verursachen können, wie von Forschern festgestellt; Geschichte der Darmperforation und Fisteln, aber haben sich nach chirurgischer Behandlung nicht erholt.
18. Vorgeschichte einer arteriellen Thrombose oder tiefen Venenthrombose innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsneigung innerhalb von 2 Monaten vor der Einschreibung, unabhängig vom Schweregrad
19. Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke in der Vorgeschichte traten innerhalb der ersten 12 Monate vor der Einschreibung auf.
20. Ein schweres Geschwür oder ein Bruch der Haut, der Operationsstelle, der Wundstelle und der Schleimhaut ist nicht vollständig geheilt.
21. Akuter Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris oder Koronararterien-Bypasstransplantation ≤ 6 Monate vor Studieneinschluss; Funktionelle Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) Grad II oder höher kongestive Herzinsuffizienz.
22. Hat innerhalb von 4 Wochen eine systemische Krebstherapie einschließlich Prüfsubstanzen oder eine Immuntherapie (wie Interleukin, Interferon, Thymosin), eine Hormontherapie, eine zielgerichtete Therapie oder eine Forschungstherapie innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlung erhalten [könnte ein kürzeres Intervall für Kinase-Inhibitoren oder andere Medikamente mit kurzer Halbwertszeit in Betracht ziehen] vor der Zuteilung.
23. Innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung chinesische Kräutermedizin oder proprietäre chinesische Medizin gegen Krebs erhalten haben.
24. Patienten, deren toxische Wirkungen und Nebenwirkungen (aufgrund früherer Krebsbehandlungen) sich nicht auf den Ausgangswert oder ein stabiles Niveau erholt haben, es sei denn, AE sind möglicherweise nicht mit Sicherheitsrisiken (wie Haarausfall, Neuropathie und spezifischen Laboranomalien) verbunden.
25. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.

26. Hat eine aktive oder chronische Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, einschließlich Tuberkulose-Infektion usw. Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose-Infektion ≥ 1 Jahr vor dem Screening sollte ebenfalls ausgeschlossen werden, es sei denn, es kann nachgewiesen werden, dass eine angemessene Behandlung abgeschlossen wurde.

    Hinweis: Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.

27. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder Laboranomalien oder andere Umstände, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen, so dass dies nicht im besten Interesse von ist der Teilnehmer zur Teilnahme nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
28. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
29. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
30. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.