Pembrolizumab i Disitamab Vedotin w przerzutowym raku jelita grubego z ekspresją HER2

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy płci męskiej/żeńskiej, którzy w dniu podpisania świadomej zgody ukończyli 18 lat z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie rozpoznaniem nieoperacyjnego raka jelita grubego z przerzutami (KRAS, NRAS i BRAF typu dzikiego) z ekspresją HER-2 (IHC2+ lub IHC 3 +) zostanie włączonych do tego badania.
2. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji.

3. Rak jelita grubego potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie, w tym:

   （a) Nieresekcyjny gruczolakorak jelita grubego z przerzutami (b)Choroba dająca się ocenić lub zmierzyć z ekspresją HER2 (IHC 3+ lub IHC 2+)

4. Otrzymali co najmniej 2 wcześniejsze schematy chemioterapii ogólnoustrojowej do progresji choroby lub nietolerancji; chorzy, u których doszło do progresji choroby w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy po chemioterapii adiuwantowej lub neoadiuwantowej, powinni być zapisani jako leczenie pierwszego rzutu; Nie ma ograniczeń co do tego, czy pacjent otrzymał wcześniej leczenie anty-HER2; w przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie anty-HER2, przed włączeniem należy wykonać ponowną biopsję tkanki w celu potwierdzenia ekspresji HER2; w przypadku pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia anty-HER2, status HER2 może odnosić się do wcześniejszych wyników badań ze szpitala poziomu 1.
5. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1.
6. Oczekiwana długość życia wynosi co najmniej 3 miesiące
7. Mieć odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli (Tabela 4).
8. Uczestnicy płci męskiej: Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 2 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

9. Uczestniczki: uczestniczka (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) przedstawia pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu. Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży (patrz Załącznik 2), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 2 LUB
   2. WOCBP, która zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 2 podczas okresu leczenia i co najmniej
10. Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z jakimkolwiek wcześniejszym badaniem histologicznym lub hematologicznym wykazującym delecję genu naprawy niedopasowania (dMMR), niestabilność mikrosatelitarną (MSI-H)
2. Otrzymał wcześniej terapię anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-CTLA-4 lub jakąkolwiek immunoterapię komórkową; był wcześniej leczony innymi inhibitorami tubuliny HER2-ADC (takimi jak T-DM1, RC-48, DS8201 itp.) lub uczestniczył w podobnych badaniach klinicznych;
3. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
4. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
5. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/chorobę śródmiąższową płuc, zwłóknienie płuc, ostrą chorobę płuc lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe (np. cukrzyca, nadciśnienie).
6. Klinicznie niekontrolowana biegunka
7. Ma przewlekłą lub czynną infekcję wymagającą ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego, w tym infekcję gruźlicy itp. Pacjenci z wywiadem czynnej infekcji gruźliczej ≥1 rok przed badaniem przesiewowym również powinni zostać wykluczeni, chyba że można udowodnić, że zastosowano odpowiednie leczenie zostało zakończone.
8. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
9. Klinicznie istotny wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające wielokrotnego drenażu w ciągu 2 tygodni przed leczeniem
10. Znany drugi pierwotny nowotwór złośliwy lub dodatkowy nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat (nie wyklucza się uczestników z rakiem podstawnokomórkowym skóry lub rakiem in situ szyjki macicy, którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię)
11. Niekontrolowana cukrzyca lub zaburzenia elektrolitowe po standardowym leczeniu medycznym
12. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

13. Jednoczesne aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako HBsAg dodatni i/lub wykrywalny DNA HBV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako anty-HCV Ab dodatni i wykrywalny RNA HCV). Należy wykluczyć nieleczonych nosicieli przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) z DNA HBV > 500 IU/ml oraz pacjentów z dodatnim RNA HCV.

    Uwaga: Testy przesiewowe na zapalenie wątroby typu B i C nie są wymagane, chyba że:

    • Znana historia zakażenia HBV i HCV
    • Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia
14. Przeszedł jakąkolwiek poważną operację ≤28 dni przed pierwszą dawką
15. Uprzedni allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub uprzedni przeszczep narządu.
16. Ma ciężką nadwrażliwość (stopień ≥ 3) na pembrolizumab i RC48-ADC i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
17. Historia choroby wrzodowej dwunastnicy, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, niedrożności jelit lub innych stanów, które mogą powodować krwawienie z przewodu pokarmowego lub perforację, zgodnie z ustaleniami naukowców; historii perforacji jelit i przetoki, ale nie wyzdrowiały po leczeniu chirurgicznym.
18. Historia zakrzepicy tętniczej lub zakrzepicy żył głębokich w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem lub dowód lub historia tendencji do krwawień w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem, niezależnie od ciężkości
19. Historia udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego wystąpiła w ciągu pierwszych 12 miesięcy przed włączeniem.
20. Ciężkie owrzodzenie lub pęknięcie skóry, miejsca operowanego, miejsca rany i błony śluzowej nie jest całkowicie zagojone.
21. Ostry zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna lub pomostowanie aortalno-wieńcowe ≤ 6 miesięcy przed włączeniem do badania; Klasyfikacja funkcjonalna New York Heart Association (NYHA) Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego.
22. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane w ciągu 4 tygodni lub immunoterapię (taką jak interleukina, interferon, tymozyna), terapię hormonalną, terapię celowaną lub jakąkolwiek terapię badawczą w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania [można rozważyć krótszy odstęp dla inhibitorów kinazy lub innych leków o krótkim okresie półtrwania] przed przydziałem.
23. Otrzymał jakikolwiek chiński lek ziołowy lub zastrzeżony chiński lek przeciwnowotworowy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
24. Pacjenci, u których działania toksyczne i niepożądane (spowodowane wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym) nie powróciły do ​​poziomu wyjściowego lub stabilnego, chyba że AE nie wiąże się z ryzykiem bezpieczeństwa (takim jak wypadanie włosów, neuropatia i specyficzne nieprawidłowości laboratoryjne).
25. Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.

26. Ma czynną lub przewlekłą infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego, w tym infekcję gruźlicy itp. Należy również wykluczyć historię aktywnego zakażenia gruźlicą ≥1 rok przed badaniem przesiewowym, chyba że można przedstawić dowód, że zakończono odpowiednie leczenie.

    Uwaga: Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.

27. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne lub inne okoliczności, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania, tak że nie leży to w najlepszym interesie uczestnika uczestnika do udziału, w opinii prowadzącego badanie.
28. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
29. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
30. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.