Pembrolizumab y disitamab vedotin en el cáncer colorrectal metastásico que expresa HER2

Criterios de inclusión:

1. Participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con diagnóstico confirmado histológicamente de CCR metastásico no resecable confirmado histológica o citológicamente (KRAS, NRAS y BRAF de tipo salvaje) con expresión de HER-2 (IHC2+ o IHC 3 +) se inscribirá en este estudio.
2. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

3. Cáncer colorrectal confirmado histológica y/o citológicamente, que incluye:

   (a) Adenocarcinoma colorrectal metastásico irresecable (b) Enfermedad que expresa HER2 evaluable o medible (IHC 3+ o IHC 2+)

4. Haber recibido al menos 2 tratamientos previos con régimen de quimioterapia sistémica hasta progresión de la enfermedad o intolerancia; los pacientes con progresión de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento de quimioterapia adyuvante o neoadyuvante deben registrarse como tratamiento de primera línea; No hay restricción sobre si el paciente ha recibido tratamiento anti-HER2 previo; para los pacientes que han recibido tratamiento anti-HER2 previo, se debe realizar una nueva biopsia de tejido para confirmar la expresión de HER2 antes de la inscripción; para los pacientes que no han recibido tratamiento anti-HER2 anterior, el estado de HER2 puede referirse a los resultados de pruebas anteriores del hospital de nivel 1.
5. Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1.
6. Tener una esperanza de vida de al menos 3 meses.
7. Tener una función orgánica adecuada como se define en la siguiente tabla (Tabla 4).
8. Participantes masculinos: un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 2 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

9. Mujeres participantes: la participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (consulte el Apéndice 2), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 2 O
   2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 2 durante el período de tratamiento y durante al menos
10. El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con cualquier prueba histológica o hematológica previa que muestre deleción del gen de reparación de errores de emparejamiento (dMMR), inestabilidad de microsatélites (MSI-H)
2. Ha recibido terapia previa con anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 o cualquier inmunoterapia celular; ha recibido terapia previa con otros inhibidores de tubulina HER2-ADC (como T-DM1, RC-48, DS8201, etc.) o ha participado en estudios clínicos similares;
3. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
5. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda o enfermedades sistémicas no controladas (es decir, diabetes, hipertensión).
6. Diarrea clínicamente incontrolable
7. Tiene una infección crónica o activa que requiere tratamiento antibacteriano, antimicótico o antiviral sistémico, incluida la infección tuberculosa, etc. Los pacientes con antecedentes de infección tuberculosa activa ≥1 año antes de la selección también deben ser excluidos, a menos que se pueda demostrar que se ha realizado el tratamiento adecuado. sido completado
8. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa.
9. Derrame pleural clínicamente significativo, derrame pericárdico o ascitis que requiera múltiples drenajes dentro de las 2 semanas previas al tratamiento
10. Segunda neoplasia maligna primaria conocida o neoplasia maligna adicional en los últimos 5 años (no se excluyen las participantes con carcinoma de células basales de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino que se han sometido a una terapia potencialmente curativa)
11. Diabetes no controlada o trastorno electrolítico después del tratamiento médico estándar
12. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

13. Infección simultánea por hepatitis B activa (definida como HBsAg positivo y/o ADN del VHB detectable) y virus de la hepatitis C (definida como anti-VHC Ab positivo y ARN del VHC detectable). Se deben excluir los portadores de hepatitis B crónica o del virus de la hepatitis B crónica (VHB) no tratados con ADN del VHB > 500 UI/mL y los pacientes con ARN del VHC positivo.

    Nota: No se requieren pruebas de detección de hepatitis B y C a menos que:

    • Antecedentes conocidos de infección por VHB y VHC
    • Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local
14. Tiene alguna cirugía mayor≤28 días antes de la primera dosis
15. Trasplante alogénico previo de células madre o trasplante previo de órganos.
16. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y RC48-ADC y/o cualquiera de sus excipientes.
17. Antecedentes de úlcera duodenal, colitis ulcerosa, obstrucción intestinal u otras afecciones que puedan causar hemorragia o perforación gastrointestinal según lo determinen los investigadores; antecedentes de perforación intestinal y fístula, pero no se han recuperado después del tratamiento quirúrgico.
18. Historial de trombosis arterial o trombosis venosa profunda dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, o evidencia o historial de tendencia hemorrágica dentro de los 2 meses anteriores a la inscripción, independientemente de la gravedad
19. Historial de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio ocurrido dentro de los primeros 12 meses antes de la inscripción.
20. Úlcera grave o fractura de piel, sitio quirúrgico, sitio de la herida y mucosa que no se cura por completo.
21. Infarto agudo de miocardio, angina de pecho grave/inestable o injerto de derivación de arteria coronaria ≤ 6 meses antes de la inscripción en el estudio; Clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) Grado II o mayor Insuficiencia cardíaca congestiva.
22. Ha recibido terapia anticancerosa sistémica previa, incluidos agentes en investigación dentro de las 4 semanas, o inmunoterapia (como interleucina, interferón, timosina), terapia hormonal, terapia dirigida o cualquier terapia en investigación dentro de los 14 días o 5 semividas antes del inicio del tratamiento del estudio. [podría considerar un intervalo más corto para los inhibidores de la cinasa u otros fármacos de vida media corta] antes de la asignación.
23. Haber recibido cualquier medicamento herbal chino o medicamento chino patentado para el tratamiento del cáncer dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
24. Pacientes cuyos efectos secundarios y tóxicos (debido a un tratamiento anticancerígeno anterior) no se hayan recuperado al nivel inicial o estable, a menos que los EA no presenten riesgos de seguridad (como pérdida de cabello, neuropatía y anomalías de laboratorio específicas).
25. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.

26. Tiene una infección activa o crónica que requiere tratamiento sistémico, incluida la infección tuberculosa, etc. También se deben excluir los antecedentes de infección tuberculosa activa ≥ 1 año antes de la selección, a menos que se pueda demostrar que se ha completado el tratamiento adecuado.

    Nota: No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local.

27. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea lo mejor para él. que el participante participe, a juicio del investigador tratante.
28. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
29. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
30. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.