Pembrolizumab a disitamab vedotin u metastatického kolorektálního karcinomu exprimujícího HER2

Kritéria pro zařazení:

1. Muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou histologicky nebo cytologicky potvrzeného neresekovatelného metastatického CRC (KRAS, NRAS a BRAF divokého typu) s expresí HER-2 (IHC2+ nebo IHC 3 +) budou zapsáni do tohoto studia.
2. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před první dávkou studijní intervence.

3. Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený kolorektální karcinom, včetně:

   （a) Neresekabilní metastatický kolorektální adenokarcinom (b) Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění exprimující HER2 (IHC 3+ nebo IHC 2+)

4. Absolvoval alespoň 2 předchozí léčby se systémovou chemoterapií až do progrese onemocnění nebo intolerance; pacienti s progresí onemocnění během nebo do 6 měsíců po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii by měli být zaznamenáni jako léčba první volby; Neexistuje žádné omezení ohledně toho, zda pacient podstoupil předchozí léčbu anti-HER2; u pacientů, kteří podstoupili předchozí léčbu anti-HER2, by měla být před zařazením provedena tkáňová rebiopsie k potvrzení exprese HER2; u pacientů, kteří dříve nepodstoupili léčbu anti-HER2, může stav HER2 odkazovat na výsledky předchozích testů z nemocnice Tier 1.
5. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1.
6. Mít životnost minimálně 3 měsíce
7. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v následující tabulce (Tabulka 4).
8. Muži účastníci: Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v Příloze 2 tohoto protokolu, během období léčby a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

9. Účastnice: Účastnice (nebo právně přijatelný zástupce, pokud je to relevantní) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha 2), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v Dodatku 2 NEBO
   2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 2 a minimálně
10. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s jakýmkoliv předchozím histologickým nebo hematologickým testem prokazujícím deleci genu pro opravu neshody (dMMR), mikrosatelitní nestabilitu (MSI-H)
2. podstoupil předchozí léčbu anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli buněčnou imunoterapii; podstoupil předchozí léčbu jinými inhibitory tubulinu HER2-ADC (jako je T-DM1, RC-48, DS8201 atd.) nebo se účastnil podobných klinických studií;
3. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
4. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
5. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, plicní fibrózu, akutní plicní onemocnění nebo nekontrolovaná systémová onemocnění (tj. diabetes, hypertenze).
6. Klinicky nezvladatelný průjem
7. Má chronickou nebo aktivní infekci vyžadující systémovou antibakteriální, protiplísňovou nebo antivirovou léčbu, včetně tuberkulózní infekce atd. Pacienti s anamnézou aktivní infekce TBC ≥ 1 rok před screeningem by také měli být vyloučeni, pokud nelze prokázat, že má vhodná léčba byla dokončena.
8. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu.
9. Klinicky významný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující více drénů během 2 týdnů před léčbou
10. Známá druhá primární malignita nebo další malignita během posledních 5 let (nevylučují se účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ děložního čípku, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii)
11. Nekontrolovaný diabetes nebo porucha elektrolytů po standardní lékařské léčbě
12. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

13. Souběžná aktivní infekce hepatitidy B (definovaná jako HBsAg pozitivní a/nebo detekovatelná HBV DNA) a viru hepatitidy C (definovaná jako anti-HCV Ab pozitivní a detekovatelná HCV RNA). Neléčení nosiči chronické hepatitidy B nebo chronické hepatitidy B (HBV) s HBV DNA > 500 IU/ml a pacienti s pozitivní HCV) RNA by měli být vyloučeni.

    Poznámka: Screeningové testy na hepatitidu B a C se nevyžadují, pokud:

    • Známá anamnéza infekce HBV a HCV
    • Jak nařídil místní zdravotnický úřad
14. Prodělal nějakou větší operaci ≤ 28 dní před první dávkou
15. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo předchozí transplantace orgánů.
16. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a RC48-ADC a/nebo na kteroukoli z jeho pomocných látek.
17. Anamnéza duodenálního vředu, ulcerózní kolitidy, střevní obstrukce nebo jiných stavů, které mohou způsobit gastrointestinální krvácení nebo perforaci, jak určili výzkumníci; anamnéza střevní perforace a píštěle, ale po chirurgické léčbě se nezotavily.
18. Arteriální trombóza nebo hluboká žilní trombóza v anamnéze během 6 měsíců před zařazením, nebo důkaz nebo anamnéza sklonu ke krvácení během 2 měsíců před zařazením, bez ohledu na závažnost
19. Během prvních 12 měsíců před zařazením do studie došlo k anamnéze mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky.
20. Těžký vřed nebo zlomenina kůže, místa chirurgického zákroku, místa rány a sliznice nejsou zcela zhojeny.
21. Akutní infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris nebo bypass koronární artérie ≤ 6 měsíců před zařazením do studie; Městnavé srdeční selhání podle funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA) II nebo vyšší.
22. podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek během 4 týdnů nebo imunoterapii (jako je interleukin, interferon, thymosin), hormonální terapii, cílenou terapii nebo jakoukoli výzkumnou terapii během 14 dnů nebo 5 poločasů před zahájením studijní léčby [může zvážit kratší interval pro inhibitory kináz nebo jiné léky s krátkým poločasem rozpadu] před přidělením.
23. Během 14 dnů před zahájením studijní léčby jste obdrželi jakýkoli čínský bylinný lék nebo patentovaný čínský lék proti rakovině.
24. Pacienti, jejichž toxické a vedlejší účinky (v důsledku předchozí protinádorové léčby) se nezotavily na výchozí nebo stabilní úroveň, pokud AE nemusí mít bezpečnostní rizika (jako je vypadávání vlasů, neuropatie a specifické laboratorní abnormality).
25. Dostal živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Podání usmrcených vakcín je povoleno.

26. Má aktivní nebo chronickou infekci vyžadující systémovou léčbu včetně tuberkulózní infekce atd. Aktivní tuberkulózní infekce v anamnéze ≥ 1 rok před screeningem by měla být rovněž vyloučena, pokud nelze prokázat, že byla dokončena vhodná léčba.

    Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.

27. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě nebo jiné okolnosti, které by mohly zmást výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie, takže to není v nejlepším zájmu účastníka k účasti podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
28. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
29. Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
30. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.