Pembrolizumab et Disitamab Vedotin dans le cancer colorectal métastatique exprimant HER2

Critère d'intégration:

1. Participants masculins / féminins âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic histologiquement confirmé de CCR métastatique non résécable confirmé histologiquement ou cytologiquement (KRAS, NRAS et BRAF de type sauvage) avec expression HER-2 (IHC2 + ou IHC 3 +) seront inscrits dans cette étude.
2. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude.

3. Cancer colorectal histologiquement et/ou cytologiquement confirmé, y compris :

   （a) Adénocarcinome colorectal métastatique non résécable (b) Maladie évaluable ou mesurable exprimant HER2 (IHC 3+ ou IHC 2+)

4. Avoir reçu au moins 2 traitements antérieurs avec un schéma de chimiothérapie systémique jusqu'à progression de la maladie ou intolérance ; les patients avec progression de la maladie pendant ou dans les 6 mois suivant le traitement de chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante doivent être enregistrés en traitement de première ligne ; Il n'y a aucune restriction quant au fait que la patiente ait déjà reçu un traitement anti-HER2 ; pour les patientes ayant déjà reçu un traitement anti-HER2, une rebiopsie tissulaire doit être effectuée pour confirmer l'expression de HER2 avant l'inscription ; pour les patients qui n'ont pas reçu de traitement anti-HER2 antérieur, le statut HER2 peut se référer aux résultats des tests antérieurs de l'hôpital de niveau 1.
5. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1.
6. Avoir une espérance de vie d'au moins 3 mois
7. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau suivant (tableau 4).
8. Participants masculins : un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception telle que détaillée à l'annexe 2 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

9. Participants féminins : le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai. Une participante est admissible à participer si elle n'est pas enceinte (voir l'annexe 2), si elle n'allaite pas et qu'au moins une des conditions suivantes s'applique :

   1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 2 OU
   2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 2 pendant la période de traitement et pendant au moins
10. Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant déjà subi un test histologique ou hématologique montrant une délétion du gène de réparation des mésappariements (dMMR), une instabilité des microsatellites (MSI-H)
2. A reçu un traitement antérieur avec un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 ou toute immunothérapie cellulaire ; a déjà reçu un traitement avec d'autres inhibiteurs de la tubuline HER2-ADC (tels que T-DM1, RC-48, DS8201, etc.) ou a participé à des études cliniques similaires ;
3. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
4. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
5. A des antécédents de pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou présente une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle, une fibrose pulmonaire, une maladie pulmonaire aiguë ou des maladies systémiques non contrôlées (c.-à-d. diabète, hypertension).
6. Diarrhée cliniquement incontrôlable
7. A une infection chronique ou active nécessitant un traitement antibactérien, antifongique ou antiviral systémique, y compris une infection tuberculeuse, etc. Les patients ayant des antécédents d'infection tuberculeuse active ≥ 1 an avant le dépistage doivent également être exclus, à moins que la preuve puisse être fournie été complété.
8. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse.
9. Épanchement pleural cliniquement significatif, épanchement péricardique ou ascite nécessitant plusieurs drains dans les 2 semaines précédant le traitement
10. Deuxième tumeur maligne primaire connue ou tumeur maligne supplémentaire au cours des 5 dernières années (les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus)
11. Diabète non contrôlé ou trouble électrolytique après le traitement médical standard
12. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

13. Infection active concomitante par l'hépatite B (définie comme HBsAg positif et/ou l'ADN du VHB détectable) et le virus de l'hépatite C (défini comme l'anticorps anti-VHC positif et l'ARN du VHC détectable). Les porteurs non traités de l'hépatite B chronique ou du virus de l'hépatite B chronique (VHB) avec un ADN du VHB > 500 UI/mL et les patients avec un ARN du VHC positif doivent être exclus.

    Remarque : Les tests de dépistage des hépatites B et C ne sont pas requis sauf si :

    • Antécédents connus d'infection par le VHB et le VHC
    • Tel que mandaté par l'autorité sanitaire locale
14. A subi une chirurgie majeure ≤ 28 jours avant la première dose
15. Transplantation de cellules souches allogéniques antérieure ou transplantation d'organe antérieure.
16. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab et au RC48-ADC et/ou à l'un de ses excipients.
17. Antécédents d'ulcère duodénal, de colite ulcéreuse, d'obstruction intestinale ou d'autres affections susceptibles de provoquer des saignements gastro-intestinaux ou une perforation tels que déterminés par les chercheurs ; antécédents de perforation intestinale et de fistule, mais n'ont pas récupéré après un traitement chirurgical.
18. Antécédents de thrombose artérielle ou de thrombose veineuse profonde dans les 6 mois précédant l'inscription, ou preuve ou antécédent de tendance hémorragique dans les 2 mois précédant l'inscription, quelle que soit la gravité
19. Antécédents d'AVC ou d'accident ischémique transitoire survenus au cours des 12 premiers mois précédant l'inscription.
20. Un ulcère grave ou une fracture de la peau, du site chirurgical, du site de la plaie et de la muqueuse n'est pas complètement guéri.
21. Infarctus aigu du myocarde, angine de poitrine sévère/instable ou pontage aortocoronarien ≤ 6 mois avant l'inscription à l'étude ; Classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) Grade II ou insuffisance cardiaque congestive supérieure.
22. A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur, y compris des agents expérimentaux dans les 4 semaines, ou une immunothérapie (telle que l'interleukine, l'interféron, la thymosine), une hormonothérapie, une thérapie ciblée ou toute thérapie de recherche dans les 14 jours ou 5 demi-vies avant le début du traitement à l'étude [pourrait envisager un intervalle plus court pour les inhibiteurs de kinase ou d'autres médicaments à demi-vie courte] avant l'attribution.
23. Avoir reçu un médicament à base de plantes chinoises ou un médicament chinois exclusif contre le cancer dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude.
24. Patients dont les effets toxiques et secondaires (dus à un traitement anticancéreux antérieur) n'ont pas récupéré à un niveau initial ou stable, à moins que les AE ne présentent des risques pour la sécurité (tels que la perte de cheveux, la neuropathie et des anomalies de laboratoire spécifiques).
25. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.

26. A une infection active ou chronique nécessitant un traitement systémique, y compris une infection tuberculeuse, etc. Les antécédents d'infection tuberculeuse active ≥ 1 an avant le dépistage doivent également être exclus, à moins qu'une preuve puisse être fournie que le traitement approprié a été terminé.

    Remarque : Aucun test de dépistage du VIH n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.

27. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire ou autre circonstance qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de sorte qu'il n'est pas dans le meilleur intérêt de le participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
28. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
29. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
30. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.