Riociguat 在早期肺血管疾病中作为早期 PAH 指标的疗效和安全性 (ESRA)
2026年1月15日 更新者：Prof. Dr. med. Ekkehard Gruenig、Heidelberg University
Riociguat (MK-4836) 在早期肺血管疾病中作为早期肺动脉高压指标的疗效和安全性双盲、随机、多中心、多国、安慰剂对照 IIa 期研究 (ESRA)
这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、多国研究，旨在调查利奥西呱 (MK-4836) 对早期肺血管疾病患者的影响。
研究概览
详细说明
慢性肺动脉高压 (PAH) 与运动能力受损、生活质量和右心室功能受损相关，其特征是肺血管阻力 (PVR) 和肺动脉压增加，导致右心功能不全。
Riociguat tratment 被批准用于 PAH 和慢性血栓栓塞性肺动脉高压 (CTEPH)。
关于轻度肺动脉压升高患者早期治疗的数据仍然很少，但有证据表明，此类患者可能会从早期靶向治疗中获益。
例如，在一项针对系统性硬化症 (SSc) 的试验中——平均肺动脉压 (mPAP) 和/或运动性肺动脉高压轻度升高但没有明显的左心或肺部疾病的患者，安立生坦（一种内皮素受体拮抗剂）可改善PVR 作为次要终点，可能与该患者队列的预后相关，需要进一步研究。
除了在 SSc-APAH 患者中具有预后意义外，PVR 可能是早期肺血管疾病的一个指标，之前的研究证明了利奥西呱对右心大小和 PVR 的积极影响（III 期研究的次要终点）。 因此，选择 PVR 作为本研究的主要终点，旨在研究利奥西呱 (MK-4836) 对早期肺血管疾病患者的 PVR、临床参数、安全性和耐受性的影响。
符合条件的受试者将以 1:1 的比例随机分配接受利奥西呱或安慰剂。
医学检查包括病史、体格检查、心电图、血气分析、肺功能检查、实验室检查（包括 NT-proBNP）、静息超声心动图和右心导管检查。
前瞻性数据收集期包括 24 周的治疗阶段，进入 8 周的滴定阶段，随后是 16 周的主要研究阶段以及 30±14 天的安全随访。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
35
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Graz、奥地利、8036
- LKH-Univ. Klinikum Graz Universitätsklinik für Innere Medizin Klinische Abteilung für Pulmonologie
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Linz、奥地利、4020
- Ordensklinikum Linz GmbH Elisabethinen
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Dresden、德国
- Carl Gustav Carus University Hospital at the TU Dresden, Medical Department I, Center for PH
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Heidelberg、德国、69126
- Centre for Pulmonary Hypertension at the Thoraxklinik Heidelberg, Heidelberg University Hospital Heidelberg
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Napoli、意大利、80131
- Università Degli Studi Di Napoli Federico II Scuola Di Medicina E Chirurgia
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Lille、法国、59037
- Centre de référence des Maladies Auto-Immunes Systémiques rares du Nord et Nord-Ouest (CeRAINO) Service de Médecine Interne et Immunologie Clinique Hôpital Claude Huriez, CHU
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Zurich、瑞士、8091
- Universitätsspital Zürich Pulmonale Hypertonie, Klinik für Pneumologie
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London、英国
- Royal Free London NHS Foundation Trust
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 入选时年满 18 岁。
- 患有早期肺血管疾病的男性和女性患者，定义为 a) 平均肺动脉压 (mPAP) ≥ 25 mmHg，肺血管阻力 (PVR) ≥ 2 至 <3 WU 且肺动脉楔压 (PAWP) ≤15 mmHg 或b) mPAP 21-<25 mmHg 且 PVR ≥ 2 WU，且 PAWP ≤15 mmHg 与结缔组织病 (CTD) 相关或作为特发性/遗传性形式（参见第 I 组/尼斯肺动脉高压临床分类）（根据 Simonneau等人，2019 年）。 类风湿性关节炎或任何类型的结缔组织病患者，系统性红斑狼疮除外，也可包括在内。 只要 a 组患者未根据欧洲肺动脉高压指南定义为患有肺动脉高压，b 组患者将主要入组。
- 未接受过治疗的患者（关于 PAH 特定药物）
- 允许也可用于治疗肺动脉高压的非特异性治疗，例如口服抗凝剂、利尿剂、洋地黄、钙通道阻滞剂或氧气补充剂。 风湿病的治疗也被允许。 但是，这些药物必须在右心导管术前至少 1 个月开始使用。
- 第一次就诊时右心导管检查结果不得超过 1 个月（将被视为基线值，如果患者没有定义为 >10% 变化的临床变化迹象，则时间范围可延长至 6 个月6MWD、WHO FC、NT-proBNP 变化 > 30%）并且必须在参与中心在标准化条件下进行测量（请参阅研究特定的 Swan Ganz 导管插入术手册）。 如果相应的测量没有在患者的常规诊断工作的背景下进行，则必须在研究前阶段（在患者签署知情同意书后）将它们作为研究的一部分进行。
- 无生育能力的女性定义为 55 岁或以上的绝经后女性、双侧输卵管结扎术的女性、双侧卵巢切除术的女性和子宫切除术的女性可以纳入研究。
只有满足以下所有条件（如下所列），才能将具有生育潜力的女性纳入研究：
- 筛选和研究开始时血清妊娠试验阴性（访视 1）。
- 同意在研究期间和研究治疗停止后至少 30 天内每月进行一次尿液妊娠试验。 这些测试应由患者在家中进行。
- 同意使用从筛查到最后一次研究药物给药后至少 30 天指定的高效避孕方法。
- 能够理解和遵循说明并能够在整个期间参与研究的患者。
- 患者必须在收到充分的先前信息后和任何特定于研究的程序之前签署书面知情同意书才能参与研究。
排除标准：
- 系统性红斑狼疮患者。
- 研究期间不允许同时进行 PAH 靶向治疗。
- 由于手指溃疡，禁止同时使用磷酸二酯酶 5 抑制剂、内皮素受体拮抗剂和前列环素类似物进行治疗，并且不得在研究期间服用。 此类药物在筛选时进行右心导管检查时必须有 3 天的洗脱期。 不应在右心导管插入术后 1 周内进行前列环素类似物的静脉内治疗。 任何停止上述药物的决定将由临床医生和患者在筛查时做出，筛查将在患者的常规例行访问期间进行。 将通过考虑是否存在指端溃疡及其在患者病史中出现的频率来评估停用上述药物。
- 由其他原因解释的肺动脉高压，包括根据当前指南的第 2、3、4 和 5 组 PH。
- 心脏合并症，定义为具有以下三个或更多条件：未控制的动脉高血压、糖尿病、体重指数 >35、左心房扩大 >20 cm²、心房颤动、左心室射血分数 <50%。
- 肺部合并症，定义为用力肺活量 (FVC) ≤70；第一秒用力呼气量（FEV1）≤50%；肺弥散量（DLCO）≤40%。 如果高分辨率计算机断层扫描显示 <20% 的肺纤维化，FVC 可能 <70/。
- 根据研究者的意见，患有会损害患者参与或完成本研究能力的医学障碍、病症或病史的患者。
- 患有基础疾病且预期寿命低于 2 年的患者（例如 具有局部和/或转移性肿瘤块的活动性癌症疾病）。
- 有严重或多种药物过敏史的患者（定义为对三种或更多种结构无关的药物产生过敏反应）。
- 对研究药物或任何赋形剂过敏的患者。
- 根据 riociguat 产品特性总结的禁忌症（例如 收缩压 <95 mmHg 的动脉低血压；硝酸盐）
- 在本研究筛选前 4 周内参加任何临床药物试验和/或计划在本研究过程中接受试验性药物产品 (IMP) 的患者
- 使用高度抗纤维化药物（吡非尼酮）或尼达尼布进行背景治疗，泼尼松龙 >10 mg/天
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：里奥西瓜
患者将经历一个滴定阶段，从 1mg riociguat 口服片剂 tid（每日三次）开始，最大剂量为 2.5mg tid，该剂量将持续到研究的剩余部分。
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Riociguat 口服片剂（1 mg、1.5 mg、2.0 mg 或 2.5 mg，每日 3 次） 滴定阶段：将根据说明书中的滴定方案单独调整剂量。
剂量调整将每两周通过电话进行，同时考虑患者的全身血压、受试者和医生的主观估计和不良反应的发生。
在第 8 周，将确定维持剂量并在研究的其余部分继续
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂
将提供与 verum 疗法具有相同治疗方案 (tid) 的安慰剂药片。
患者将经历假滴定阶段，假剂量与实验组一样单独调整
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与实验组一样，将根据个体耐受性进行假滴定和维持剂量调整。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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肺动脉血管阻力（PVR）变化
大体时间：基线，24周
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通过右心导管检查评估的肺血流动力学变化
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基线，24周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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静息心指数（CI）从基线到第24周的变化
大体时间：基线, 24周
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通过右心导管检查评估的肺血流动力学变化
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基线, 24周
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24周时总肺阻力（TPR）相对于基线的变化
大体时间：基线，24周
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通过右心导管检查评估的肺血流动力学变化 次要终点的分层测试在第一步后停止。 |
基线，24周
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从基线到24周时肺弥散能力（DLCO）的变化
大体时间：基线，24周
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通过肺功能测试评估的变化。 次要终点的分层测试在第一步后停止。 |
基线，24周
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6分钟步行距离（6MWD）的变化
大体时间：基线，24周
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通过6分钟步行距离测试评估的运动能力变化 次要终点的层次测试在第一步后停止。 |
基线，24周
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世界卫生组织功能分级（WHO-FC）自基线至24周的变化
大体时间：基线，24周
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世界卫生组织（WHO）功能分级（FC）描述了肺动脉高压（PH）症状的严重程度。
FC I 被视为最轻微的 PH 形式，而 FC IV 则是最严重的 PH 形式。
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基线，24周
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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世界卫生组织功能分级（WHO-FC）自基线至12周的变化
大体时间：基线，12周
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世界卫生组织（WHO）功能分级（FC）描述了肺动脉高压（PH）症状的严重程度。
FC I 被认为是最轻度的，而 FC IV 是最严重的 PH 形式。
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基线，12周
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24周时生活质量（QoL）相对于基线的变化
大体时间：基线，24周
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生活质量（QoL）采用简表（SF）36项问卷进行评估。 SF-36包含八个维度得分，这些得分是各维度中问题的加权总和。 每个维度直接转换为0-100分制，即0分代表最大程度的功能障碍，100分代表无障碍。<\/p> 维度包括：活力；生理功能；躯体疼痛；总体健康感知；生理职能；情感职能；社会功能；心理健康。 计算了两个综合得分：生理综合得分和心理综合得分。<\/p> |
基线，24周
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24周时一秒用力呼气容积（FEV1）相对于基线的变化
大体时间：基线，24周
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肺功能和肺弥散功能
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基线，24周
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24周时总肺活量（TLC）相对于基线的变化
大体时间：基线, 24周
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肺功能与肺弥散功能
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基线, 24周
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肺弥散功能（DLCO）的变化
大体时间：基线, 24周
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肺功能和肺弥散功能
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基线, 24周
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24周时收缩期肺动脉压力（sPAP）相对于基线的变化
大体时间：基线，24周
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通过超声心动图评估的24周时肺动脉收缩压（sPAP）较基线的变化
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基线，24周
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24周时右心室面积（RV-area）相对于基线的变化
大体时间：基线, 24周
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通过超声心动图评估的24周时右心室面积（RV-area）相对于基线的变化
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基线, 24周
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24周时右心房面积（RA-area）相对于基线的变化
大体时间：基线，24周
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通过超声心动图评估的基线至24周右心房面积（RA-area）变化
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基线，24周
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24周时三尖瓣环平面收缩期位移（TAPSE）相对于基线的变化
大体时间：基线，24周
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通过超声心动图评估的24周时三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）相对于基线的变化
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基线，24周
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基线至24周左心室偏心指数（LV-EI）的变化
大体时间：基线, 24周
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通过超声心动图评估的24周时左心室偏心指数（LV-EI）相对于基线的变化。 LV-EI是胸骨旁短轴切面上左心室隔膜平行直径与隔膜垂直直径的比值；正常值=1，增加（≥1.1）表示右心室压力/容积超负荷 |
基线, 24周
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12周时与基线相比N末端脑钠肽前体（NT-pro BNP）的变化
大体时间：基线，12周
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血液分析
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基线，12周
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24周时与基线相比N末端脑钠肽前体（NT-pro BNP）的变化
大体时间：基线，24周
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血液分析
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基线，24周
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24周时氧分压（PaO2）相对于基线的变化
大体时间：基线，24周
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通过血气分析评估的24周时氧分压（PaO2）相对于基线的变化
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基线，24周
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二氧化碳分压（PCO2）的变化
大体时间：基线, 24周
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血气分析
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基线, 24周
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改变血液氧饱和度（SaO2）
大体时间：基线, 24周
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通过血气分析评估的血液氧饱和度（SaO2）变化
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基线, 24周
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pH值变化
大体时间：基线，24周
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血气分析
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基线，24周
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碳酸氢盐变化
大体时间：基线，24周
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血气分析
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基线，24周
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碱剩余变化
大体时间：基线，24周
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通过血气分析评估的碱剩余变化
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基线，24周
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肺动脉收缩压（sPAP）的变化
大体时间：基线, 24周
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通过右心导管检查评估肺血流动力学
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基线, 24周
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平均肺动脉压（mPAP）变化
大体时间：基线，24周
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通过右心导管检查评估的肺血流动力学
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基线，24周
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dPAP（舒张期肺动脉压力）的变化
大体时间：基线, 24周
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通过右心导管检查评估肺血流动力学
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基线, 24周
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肺动脉楔压（PAWP）变化
大体时间：基线，24周
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通过右心导管检查评估肺血流动力学
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基线，24周
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右心房压力（RAP）变化
大体时间：基线, 24周
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通过右心导管检查评估肺循环血流动力学
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基线, 24周
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心输出量与射血分数变化 (CO)
大体时间：基线，24周
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通过右心导管检查评估的肺血流动力学
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基线，24周
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中心静脉血氧饱和度（SvO2）的变化
大体时间：基线, 24周
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血气分析
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基线, 24周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Ekkehard Grünig, MD、Thoraxklinik at the University of Heidelberg
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Ghofrani HA, D'Armini AM, Grimminger F, Hoeper MM, Jansa P, Kim NH, Mayer E, Simonneau G, Wilkins MR, Fritsch A, Neuser D, Weimann G, Wang C; CHEST-1 Study Group. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med. 2013 Jul 25;369(4):319-29. doi: 10.1056/NEJMoa1209657.
- Galie N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, Simonneau G, Peacock A, Vonk Noordegraaf A, Beghetti M, Ghofrani A, Gomez Sanchez MA, Hansmann G, Klepetko W, Lancellotti P, Matucci M, McDonagh T, Pierard LA, Trindade PT, Zompatori M, Hoeper M. 2015 ESC/ERS Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2016 Feb;69(2):177. doi: 10.1016/j.rec.2016.01.002. No abstract available.
- Grunig E, Barner A, Bell M, Claussen M, Dandel M, Dumitrescu D, Gorenflo M, Holt S, Kovacs G, Ley S, Meyer JF, Pabst S, Riemekasten G, Saur J, Schwaiblmair M, Seck C, Sinn L, Sorichter S, Winkler J, Leuchte HH. [Non-invasive diagnosis of pulmonary hypertension: ESC/ERS Guidelines with commentary of the Cologne Consensus Conference 2010]. Dtsch Med Wochenschr. 2010 Oct;135 Suppl 3:S67-77. doi: 10.1055/s-0030-1263314. Epub 2010 Sep 22. German.
- Pan Z, Marra AM, Benjamin N, Eichstaedt CA, Blank N, Bossone E, Cittadini A, Coghlan G, Denton CP, Distler O, Egenlauf B, Fischer C, Harutyunova S, Xanthouli P, Lorenz HM, Grunig E. Early treatment with ambrisentan of mildly elevated mean pulmonary arterial pressure associated with systemic sclerosis: a randomized, controlled, double-blind, parallel group study (EDITA study). Arthritis Res Ther. 2019 Oct 26;21(1):217. doi: 10.1186/s13075-019-1981-0.
- Rubin LJ, Galie N, Grimminger F, Grunig E, Humbert M, Jing ZC, Keogh A, Langleben D, Fritsch A, Menezes F, Davie N, Ghofrani HA. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a long-term extension study (PATENT-2). Eur Respir J. 2015 May;45(5):1303-13. doi: 10.1183/09031936.00090614. Epub 2015 Jan 22.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2022年10月24日
初级完成 (实际的)
2025年7月31日
研究完成 (实际的)
2025年7月31日
研究注册日期
首次提交
2022年4月14日
首先提交符合 QC 标准的
2022年4月14日
首次发布 (实际的)
2022年4月21日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2026年1月21日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2026年1月15日
最后验证
2026年1月1日
更多信息
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