Eficacia y seguridad de Riociguat en enfermedad vascular pulmonar incipiente como indicador de HAP temprana (ESRA)

Criterios de inclusión:

1. ≥18 años de edad al momento de la inclusión.
2. Pacientes masculinos y femeninos con enfermedad vascular pulmonar temprana, definida como a) presión arterial pulmonar media (mPAP) ≥25 mmHg con resistencia vascular pulmonar (PVR) ≥2 a <3 WU y presión arterial pulmonar enclavada (PAWP) ≤15 mmHg o b) mPAP 21-<25 mmHg con PVR ≥2 WU y PAWP ≤15 mmHg asociada con enfermedad del tejido conectivo (CTD) o como forma idiopática/hereditaria (ver Grupo I / Clasificación Clínica de Niza de Hipertensión Pulmonar) (según Simonneau et al. 2019). También pueden incluirse pacientes con artritis reumatoide o enfermedad del tejido conjuntivo de cualquier tipo, excepto lupus eritematoso sistémico. Los pacientes del grupo b se inscribirán principalmente siempre que los pacientes del grupo a no estén definidos como hipertensos arteriales pulmonares de acuerdo con las directrices europeas sobre hipertensión pulmonar.
3. Pacientes sin tratamiento previo (con respecto a la medicación específica para la HAP)
4. Se permiten tratamientos inespecíficos que también pueden utilizarse para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, como anticoagulantes orales, diuréticos, digitálicos, bloqueadores de los canales de calcio o suplementos de oxígeno. También están permitidos los tratamientos de la enfermedad reumatológica. Sin embargo, estos medicamentos deben haberse iniciado al menos 1 mes antes del cateterismo del corazón derecho.
5. Los resultados del cateterismo cardíaco derecho no deben tener una antigüedad mayor a 1 mes en la Visita 1 (se considerarán como valores basales, el período de tiempo se puede prolongar hasta 6 meses, si el paciente no ha presentado signos de cambios clínicos definidos como un cambio >10 %). de 6MWD, WHO FC, > 30 % de cambio en NT-proBNP) y debe haberse medido en el centro participante en condiciones estandarizadas (consulte el manual de cateterismo Swan Ganz específico del estudio). Si las mediciones respectivas no se han realizado en el contexto del diagnóstico regular del paciente, deben realizarse como parte del estudio durante la fase previa al estudio (después de que el paciente haya firmado el consentimiento informado).
6. Pueden incluirse en el estudio mujeres sin potencial fértil definidas como mujeres posmenopáusicas de 55 años o más, mujeres con ligadura de trompas bilateral, mujeres con ovariectomía bilateral y mujeres con histerectomía.

7. Las mujeres en edad fértil solo pueden incluirse en el estudio si se aplica todo lo siguiente (enumerado a continuación):

   1. Prueba de embarazo en suero negativa en la selección y al inicio del estudio (visita 1).
   2. Acuerdo para realizar pruebas de embarazo en orina mensuales durante el estudio y hasta al menos 30 días después de la interrupción del tratamiento del estudio. Estas pruebas deben ser realizadas por el paciente en su domicilio.
   3. Acuerdo para usar un método anticonceptivo altamente efectivo según lo especificado desde la selección hasta al menos 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
8. Pacientes que puedan comprender y seguir las instrucciones y que puedan participar en el estudio durante todo el período.
9. Los pacientes deben haber dado su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio después de haber recibido información previa adecuada y antes de cualquier procedimiento específico del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con lupus eritematoso sistémico.
2. No se permite el tratamiento concomitante dirigido a la HAP durante el estudio.
3. El tratamiento concomitante con inhibidores de la fosfodiesterasa 5, antagonistas de los receptores de la endotelina y análogos de la prostaciclina debido a úlceras digitales está contraindicado y no debe tomarse durante el período de estudio. Dichos medicamentos deben tener una fase de lavado de 3 días en el momento del cateterismo del corazón derecho en la selección. El tratamiento intravenoso con análogos de prostaciclina no debe realizarse dentro de la semana posterior al cateterismo del corazón derecho. Los médicos y el paciente tomarán la decisión de suspender los medicamentos mencionados anteriormente en el examen de detección, que se lleva a cabo durante la visita de rutina regular de los pacientes. La suspensión de los medicamentos mencionados se evaluará considerando la presencia o ausencia de úlceras digitales y su frecuencia de aparición en la historia clínica del paciente.
4. Hipertensión pulmonar explicada por otra causa incluidos los grupos 2, 3, 4 y 5 PH según las guías vigentes.
5. Comorbilidad cardiaca, definida con tres o más de las siguientes condiciones: hipertensión arterial no controlada, diabetes mellitus, índice de masa corporal >35, agrandamiento de la aurícula izquierda >20 cm², fibrilación auricular, fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50%.
6. Comorbilidad pulmonar, definida como capacidad vital forzada (FVC) ≤70; volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) ≤50%; capacidad de difusión del pulmón (DLCO) ≤40%. La FVC puede ser <70/ si la tomografía computarizada de alta resolución muestra <20% de fibrosis pulmonar.
7. Pacientes con un trastorno médico, afección o antecedentes que, en opinión del investigador, perjudiquen la capacidad del paciente para participar o completar este estudio.
8. Pacientes con trastornos médicos subyacentes con una esperanza de vida prevista inferior a 2 años (p. enfermedad oncológica activa con masa tumoral localizada y/o metastatizada).
9. Pacientes con antecedentes de alergias graves o múltiples a medicamentos (definidas como reacciones alérgicas a tres o más medicamentos estructuralmente no relacionados).
10. Pacientes con hipersensibilidad al fármaco en investigación o a alguno de los excipientes.
11. Contraindicaciones según ficha técnica de riociguat (ej. hipotensión arterial con presión arterial sistólica <95 mmHg; nitratos)
12. Participación en cualquier ensayo clínico de medicamentos dentro de las 4 semanas anteriores a la selección de este estudio y/o paciente, que está programado para recibir un medicamento en investigación (IMP) durante el curso de este estudio
13. Tratamiento de base con fármacos altamente antifibróticos (pirfenidona) o nintedanib, prednisolona >10 mg/día