Účinnost a bezpečnost riociguátu u počínajícího plicního vaskulárního onemocnění jako indikátor časné PAH (ESRA)

Kritéria pro zařazení:

1. ≥18 let v době zařazení.
2. Pacienti mužského a ženského pohlaví s časným plicním vaskulárním onemocněním, definovaným buď jako a) střední plicní arteriální tlak (mPAP) ≥25 mmHg s plicní vaskulární rezistencí (PVR) ≥2 až <3 WU a plicním arteriálním tlakem v zaklínění (PAWP) ≤15 mmHg nebo b) mPAP 21-<25 mmHg s PVR ≥2 WU a PAWP ≤15 mmHg související s onemocněním pojivové tkáně (CTD) nebo jako idiopatická/dědičná forma (viz Skupina I / Niceská klinická klasifikace plicní hypertenze) (podle Simonneaua a kol. 2019). Mohou být také zahrnuti pacienti s revmatoidní artritidou nebo onemocněním pojivové tkáně jakéhokoli druhu, kromě systémového lupus erythematodes. Pacienti ve skupině b budou převážně zařazováni, pokud pacienti ve skupině a nejsou definováni jako pacienti s plicní arteriální hypertenzí podle evropských směrnic pro plicní hypertenzi.
3. Pacienti dosud neléčení (s ohledem na specifickou medikaci PAH)
4. Jsou povoleny nespecifické léčby, které lze také použít k léčbě plicní hypertenze, jako jsou perorální antikoagulancia, diuretika, digitalis, blokátory kalciových kanálů nebo suplementace kyslíkem. Povolena je i léčba revmatologického onemocnění. Tyto léky však musí být zahájeny nejméně 1 měsíc před katetrizací pravého srdce.
5. Výsledky katetrizace pravého srdce nesmí být při návštěvě 1 starší než 1 měsíc (budou považovány za výchozí hodnoty, časový rámec lze prodloužit až na 6 měsíců, pokud pacient nemá žádné známky klinických změn definovaných jako změna > 10 % 6MWD, WHO FC, > 30% změna v NT-proBNP) a musí být měřena v zúčastněném centru za standardizovaných podmínek (viz manuál katetrizace Swan Ganz pro konkrétní studii). Pokud příslušná měření nebyla provedena v souvislosti s běžnou diagnostickou prací pacienta, musí být provedena jako součást studie ve fázi před zahájením studie (po podpisu informovaného souhlasu pacientem).
6. Do studie mohou být zahrnuty ženy bez fertilního věku definované jako postmenopauzální ženy ve věku 55 let nebo starší, ženy s oboustranným podvázáním vejcovodů, ženy s oboustrannou ovariektomií a ženy s hysterektomií.

7. Ženy ve fertilním věku mohou být zařazeny do studie, pouze pokud platí všechny následující podmínky (uvedené níže):

   1. Negativní těhotenský test v séru při screeningu a na začátku studie (návštěva 1).
   2. Souhlas s prováděním měsíčních těhotenských testů moči během studie a alespoň 30 dnů po ukončení studijní léčby. Tyto testy by měl pacient provádět doma.
   3. Souhlas s používáním vysoce účinné metody antikoncepce, jak je specifikováno od screeningu do alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
8. Pacienti, kteří jsou schopni porozumět pokynům a dodržovat je a kteří jsou schopni se studie zúčastnit po celou dobu.
9. Pacienti musí dát svůj písemný informovaný souhlas s účastí ve studii poté, co obdrželi odpovídající předchozí informace a před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti se systémovým lupus erythematodes.
2. Během studie není povolena souběžná léčba cílená na PAH.
3. Souběžná léčba inhibitory fosfodiesterázy 5, antagonisty endotelinového receptoru a analogy prostacyklinu kvůli vředům na prstech je kontraindikována a nesmí se užívat během období studie. Takové léky musí mít vymývací fázi 3 dny v době katetrizace pravého srdce při screeningu. Intravenózní léčba analogy prostacyklinu by neměla být prováděna během 1 týdne po katetrizaci pravého srdce. Jakékoli rozhodnutí o vysazení výše uvedených léků učiní lékaři a pacient na screeningu, který se účastní pravidelné rutinní návštěvy pacienta. Vysazení výše uvedených léků bude hodnoceno s ohledem na přítomnost nebo nepřítomnost vředů na prstech a jejich četnost výskytu v anamnéze pacienta.
4. Plicní hypertenze vysvětlená jinou příčinou včetně PH skupiny 2, 3, 4 a 5 podle současných doporučení.
5. Srdeční komorbidita, definovaná třemi nebo více z následujících stavů: nekontrolovaná arteriální hypertenze, diabetes mellitus, body mass index >35, zvětšení levé síně >20 cm², fibrilace síní, ejekční frakce levé komory <50 %.
6. Plicní komorbidita, definovaná jako usilovná vitální kapacita (FVC) ≤70; objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) ≤50 %; difuzní kapacita plic (DLCO) ≤40 %. FVC může být <70/, pokud počítačová tomografie s vysokým rozlišením ukazuje <20% plicní fibrózu.
7. Pacienti s takovou zdravotní poruchou, stavem nebo anamnézou, která by podle názoru zkoušejícího narušila schopnost pacienta zúčastnit se nebo dokončit tuto studii.
8. Pacienti se základními zdravotními poruchami s předpokládanou délkou života pod 2 roky (např. aktivní rakovinné onemocnění s lokalizovanou a/nebo metastázovanou nádorovou hmotou).
9. Pacienti s anamnézou závažných nebo vícečetných lékových alergií (definovaných jako alergické reakce na tři nebo více strukturálně nesouvisejících léků).
10. Pacienti s přecitlivělostí na hodnocené léčivo nebo na kteroukoli pomocnou látku.
11. Kontraindikace podle souhrnu údajů o přípravku riocigvát (např. arteriální hypotenze se systolickým krevním tlakem <95 mmHg; dusičnany)
12. Účast v jakékoli klinické studii léčiv během 4 týdnů před screeningem této studie a/nebo pacienta, který má v průběhu této studie dostávat hodnocený léčivý přípravek (IMP)
13. Základní terapie vysoce antifibrotickými léky (pirfenidon) nebo nintedanibem, prednisolonem >10 mg/den