Eficácia e Segurança do Riociguat na Doença Vascular Pulmonar Incipiente como Indicador de HAP Precoce (ESRA)

Critério de inclusão:

1. ≥18 anos de idade no momento da inclusão.
2. Pacientes masculinos e femininos com doença vascular pulmonar precoce, definida como a) pressão arterial pulmonar média (PAPm) ≥25 mmHg com resistência vascular pulmonar (RVP) ≥2 a <3 WU e pressão arterial pulmonar oblonga (PAWP) ≤15 mmHg ou b) mPAP 21-<25 mmHg com RVP ≥2 WU e PAWP ≤15 mmHg associada a doença do tecido conjuntivo (DTC) ou como forma idiopática/hereditária (consulte Grupo I / Classificação clínica de Nice da hipertensão pulmonar) (de acordo com Simonneau e outros 2019). Pacientes com artrite reumatóide ou doença do tecido conjuntivo de qualquer tipo, exceto lúpus eritematoso sistêmico, também podem ser incluídos. Os pacientes do grupo b serão inscritos principalmente desde que os pacientes do grupo a não sejam definidos como portadores de hipertensão arterial pulmonar de acordo com as diretrizes europeias de hipertensão pulmonar.
3. Doentes virgens de tratamento (no que diz respeito à medicação específica para HAP)
4. São permitidos tratamentos inespecíficos que também podem ser utilizados para o tratamento da hipertensão pulmonar, como anticoagulantes orais, diuréticos, digitálicos, bloqueadores dos canais de cálcio ou suplementação de oxigênio. Permitidos também são tratamentos da doença reumatológica. No entanto, esses medicamentos devem ter sido iniciados pelo menos 1 mês antes do cateterismo cardíaco direito.
5. Os resultados do cateterismo cardíaco direito não devem ter mais de 1 mês na Visita 1 (serão considerados como valores basais, o intervalo de tempo pode ser prolongado até 6 meses, se o paciente não tiver sinais de alterações clínicas definidas como > 10% de alteração de 6MWD, FC da OMS, > 30% de alteração no NT-proBNP) e deve ter sido medido no centro participante em condições padronizadas (consulte o manual de cateterismo Swan Ganz específico do estudo). Se as respectivas medições não tiverem sido realizadas no contexto do diagnóstico regular do paciente, elas devem ser realizadas como parte do estudo durante a fase pré-estudo (após o paciente assinar o consentimento informado).
6. Mulheres sem potencial para engravidar definidas como mulheres na pós-menopausa com 55 anos ou mais, mulheres com laqueadura bilateral, mulheres com ovariectomia bilateral e mulheres com histerectomia podem ser incluídas no estudo.

7. Mulheres com potencial para engravidar só podem ser incluídas no estudo se todas as condições a seguir se aplicarem (listadas abaixo):

   1. Teste de gravidez sérico negativo na triagem e no início do estudo (visita 1).
   2. Concordância em realizar testes mensais de gravidez na urina durante o estudo e até pelo menos 30 dias após a descontinuação do tratamento do estudo. Esses testes devem ser realizados pelo paciente em casa.
   3. Concordância em usar um método contraceptivo altamente eficaz, conforme especificado, desde a triagem até pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
8. Pacientes que são capazes de entender e seguir as instruções e que podem participar do estudo durante todo o período.
9. Os pacientes devem ter dado seu consentimento informado por escrito para participar do estudo após terem recebido informações prévias adequadas e antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com lúpus eritematoso sistêmico.
2. O tratamento concomitante direcionado para HAP não é permitido durante o estudo.
3. O tratamento concomitante com inibidores da fosfodiesterase 5, antagonistas dos receptores da endotelina e análogos da prostaciclina devido a úlceras digitais é contra-indicado e não deve ser tomado durante o período do estudo. Tais drogas devem ter uma fase de washout de 3 dias no momento do cateterismo cardíaco direito na triagem. O tratamento intravenoso com análogos da prostaciclina não deve ser realizado dentro de 1 semana após o cateterismo cardíaco direito. Qualquer decisão de descontinuar os medicamentos acima mencionados será tomada pelos médicos e pelo paciente na triagem, que ocorre durante a consulta regular de rotina do paciente. A suspensão dos medicamentos acima mencionados será avaliada considerando a presença ou ausência de úlceras digitais e sua frequência de aparecimento na história clínica do paciente.
4. Hipertensão pulmonar explicada por outra causa, incluindo HP dos grupos 2, 3, 4 e 5, de acordo com as diretrizes atuais.
5. Comorbidade cardíaca, definida com três ou mais das seguintes condições: hipertensão arterial não controlada, diabetes mellitus, índice de massa corporal >35, dilatação do átrio esquerdo >20 cm², fibrilação atrial, fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50%.
6. Comorbidade pulmonar, definida como capacidade vital forçada (CVF) ≤70; volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) ≤50%; capacidade de difusão do pulmão (DLCO) ≤40%. A CVF pode ser <70/ se a tomografia computadorizada de alta resolução mostrar <20% de fibrose pulmonar.
7. Pacientes com um distúrbio médico, condição ou histórico de tal que prejudicaria a capacidade do paciente de participar ou concluir este estudo na opinião do investigador.
8. Pacientes com distúrbios médicos subjacentes com expectativa de vida inferior a 2 anos (por exemplo, doença oncológica ativa com massa tumoral localizada e/ou metastática).
9. Pacientes com histórico de alergias graves ou múltiplas a medicamentos (definidas como reações alérgicas a três ou mais medicamentos estruturalmente não relacionados).
10. Pacientes com hipersensibilidade ao medicamento experimental ou a qualquer um dos excipientes.
11. Contra-indicações de acordo com o resumo das características do medicamento do riociguat (p. hipotensão arterial com pressão arterial sistólica <95 mmHg; nitratos)
12. Participação em qualquer ensaio clínico de medicamento dentro de 4 semanas antes da triagem deste estudo e/ou paciente, que está programado para receber um medicamento experimental (PIM) durante o curso deste estudo
13. Terapia de base com drogas altamente antifibróticas (pirfenidona) ou nintedanibe, prednisolona >10 mg/dia