Effekt og sikkerhed af Riociguat ved begyndende lungekarsygdom som en indikator for tidlig PAH (ESRA)

Inklusionskriterier:

1. ≥18 år på tidspunktet for inklusion.
2. Mandlige og kvindelige patienter med tidlig pulmonal vaskulær sygdom, defineret som enten a) gennemsnitligt pulmonalt arterielt tryk (mPAP) ≥25 mmHg med pulmonal vaskulær modstand (PVR) ≥2 til <3 WU og pulmonalt arterielt kiletryk (PAWP) ≤15 mmHg eller b) mPAP 21-<25 mmHg med PVR ≥2 WU og PAWP ≤15 mmHg associeret med bindevævssygdom (CTD) eller som idiopatisk/arvelig form (se gruppe I / Nice Clinical Classification of Pulmonal Hypertension) (iht. Simonneau) et al. 2019). Patienter med rheumatoid arthritis eller bindevævssygdom af enhver art, undtagen systemisk lupus erythematosus, kan også inkluderes. Patienter i gruppe b vil hovedsageligt blive indskrevet, så længe patienter i gruppe a ikke er defineret som havende pulmonal arteriel hypertension i henhold til europæiske retningslinjer for pulmonal hypertension.
3. Behandlingsnaive patienter (med hensyn til PAH-specifik medicin)
4. Uspecifikke behandlinger, der også kan anvendes til behandling af pulmonal hypertension, såsom orale antikoagulantia, diuretika, digitalis, calciumkanalblokkere eller ilttilskud er tilladt. Tilladt er også behandlinger af den reumatologiske sygdom. Disse lægemidler skal dog være startet mindst 1 måned før højre hjertekateterisering.
5. Højre hjertekateteriseringsresultater må ikke være ældre end 1 måned ved besøg 1 (vil blive betragtet som basislinjeværdier, tidsrammen kan forlænges op til 6 måneder, hvis patienten ikke har haft tegn på kliniske ændringer defineret som >10 % ændring på 6MWD, WHO FC, > 30 % ændring i NT-proBNP) og skal være målt i det deltagende center under standardiserede forhold (se den undersøgelsesspecifikke Swan Ganz kateteriseringsmanual). Hvis de respektive målinger ikke er udført i forbindelse med patientens regelmæssige diagnostiske arbejde, skal de udføres som en del af undersøgelsen i forundersøgelsesfasen (efter at patienten har underskrevet det informerede samtykke).
6. Kvinder uden den fødedygtige alder defineret som postmenopausale kvinder i alderen 55 år eller ældre, kvinder med bilateral tubal ligering, kvinder med bilateral ovariektomi og kvinder med hysterektomi kan inkluderes i undersøgelsen.

7. Kvinder i den fødedygtige alder kan kun inkluderes i undersøgelsen, hvis alt af følgende gælder (angivet nedenfor):

   1. Negativ serumgraviditetstest ved screening og ved studiestart (besøg 1).
   2. Aftale om at foretage månedlige uringraviditetstest under undersøgelsen og op til mindst 30 dage efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen. Disse tests bør udføres af patienten derhjemme.
   3. Aftale om at bruge en højeffektiv præventionsmetode som specificeret fra screening til mindst 30 dage efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
8. Patienter, der er i stand til at forstå og følge instruktioner, og som er i stand til at deltage i undersøgelsen i hele perioden.
9. Patienter skal have givet deres skriftlige informerede samtykke til at deltage i undersøgelsen efter at have modtaget tilstrækkelig forudgående information og forud for eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med systemisk lupus erythematosus.
2. Samtidig PAH-målrettet behandling er ikke tilladt under undersøgelsen.
3. Samtidig behandling med phosphodiesterase 5-hæmmere, endotelinreceptorantagonister og prostacyclinanaloger på grund af digitale sår er kontraindiceret og må ikke tages i undersøgelsesperioden. Sådanne lægemidler skal have en udvaskningsfase på 3 dage på tidspunktet for højre hjertekateterisering ved screening. Intravenøs behandling med prostacyclinanaloger bør ikke udføres inden for 1 uge efter kateterisering af højre hjerte. Enhver beslutning om at seponere ovennævnte lægemidler vil blive truffet af klinikerne og patienten ved screening, som deltager under patienternes regelmæssige rutinebesøg. Seponering af ovennævnte lægemidler vil blive evalueret ved at overveje tilstedeværelsen eller fraværet af digitale sår og deres hyppighed af forekomst i patientens sygehistorie.
4. Pulmonal hypertension forklaret af anden årsag inklusive gruppe 2, 3, 4 og 5 PH i henhold til de gældende retningslinjer.
5. Hjertekomorbiditet, defineret med tre eller flere af følgende tilstande: ukontrolleret arteriel hypertension, diabetes mellitus, body mass index >35, venstre atriel udvidelse >20 cm², atrieflimren, venstre ventrikel ejektionsfraktion <50 %.
6. Pulmonal komorbiditet, defineret som forceret vital kapacitet (FVC) ≤70; forceret udåndingsvolumen på 1 sekund (FEV1) ≤50%; diffusionskapacitet af lungen (DLCO) ≤40%. FVC kan være <70/, hvis computertomografi med høj opløsning viser <20 % lungefibrose.
7. Patienter med en medicinsk lidelse, tilstand eller en sådan historie, som ville forringe patientens evne til at deltage eller fuldføre denne undersøgelse efter investigatorens mening.
8. Patienter med underliggende medicinske lidelser med en forventet levetid på under 2 år (f. aktiv kræftsygdom med lokaliseret og/eller metastaseret tumormasse).
9. Patienter med en historie med alvorlige eller flere lægemiddelallergier (defineret som allergiske reaktioner på tre eller flere strukturelt ikke-relaterede lægemidler).
10. Patienter med overfølsomhed over for forsøgslægemidlet eller et eller flere af hjælpestofferne.
11. Kontraindikationer ifølge resumé af produktegenskaber for riociguat (f.eks. arteriel hypotension med systolisk blodtryk <95 mmHg; nitrat)
12. Deltagelse i ethvert klinisk lægemiddelforsøg inden for 4 uger før screening af denne undersøgelse og/eller patient, som er planlagt til at modtage et forsøgslægemiddel (IMP) i løbet af denne undersøgelse
13. Baggrundsbehandling med stærkt anti-fibrotiske lægemidler (pirfenidon) eller nintedanib, prednisolon >10 mg/dag