Effekt och säkerhet av Riociguat vid begynnande lungkärlsjukdom som en indikator för tidig PAH (ESRA)

Inklusionskriterier:

1. ≥18 år vid tidpunkten för inkluderingen.
2. Manliga och kvinnliga patienter med tidig pulmonell kärlsjukdom, definierad som antingen a) genomsnittligt pulmonellt artärtryck (mPAP) ≥25 mmHg med pulmonellt kärlmotstånd (PVR) ≥2 till <3 WU och pulmonellt arteriellt kiltryck (PAWP) ≤15 mmHg eller b) mPAP 21-<25 mmHg med PVR ≥2 WU och PAWP ≤15 mmHg associerad med bindvävssjukdom (CTD) eller som idiopatisk/ärftlig form (se grupp I / Nice Clinical Classification of Pulmonary Hypertension) (enligt Simonneau) et al. 2019). Patienter med reumatoid artrit eller bindvävssjukdom av något slag, förutom systemisk lupus erythematosus, kan också inkluderas. Patienter i grupp b kommer huvudsakligen att inkluderas så länge som patienter i grupp a inte definieras som att de har pulmonell arteriell hypertension enligt europeiska riktlinjer för pulmonell hypertension.
3. Behandlingsnaiva patienter (med avseende på PAH-specifik medicin)
4. Ospecifika behandlingar som också kan användas för behandling av pulmonell hypertoni såsom orala antikoagulantia, diuretika, digitalis, kalciumkanalblockerare eller syretillskott är tillåtna. Tillåtet är också behandlingar av den reumatologiska sjukdomen. Dessa läkemedel måste dock ha påbörjats minst 1 månad innan höger hjärtkateterisering.
5. Resultat från kateterisering av höger hjärta får inte vara äldre än 1 månad vid besök 1 (kommer att betraktas som baslinjevärden, tidsramen kan förlängas upp till 6 månader, om patienten inte har haft några tecken på kliniska förändringar definierade som >10 % förändring av 6MWD, WHO FC, > 30 % förändring i NT-proBNP) och måste ha uppmätts i det deltagande centret under standardiserade förhållanden (se den studiespecifika Swan Ganz kateteriseringsmanualen). Om respektive mätning inte har utförts i samband med patientens ordinarie diagnostiska upparbetning, måste de utföras som en del av studien under förstudiefasen (efter att patienten undertecknat det informerade samtycket).
6. Kvinnor utan fertil ålder definieras som postmenopausala kvinnor i åldern 55 år eller äldre, kvinnor med bilateral tubal ligering, kvinnor med bilateral ovariektomi och kvinnor med hysterektomi kan inkluderas i studien.

7. Kvinnor i fertil ålder kan endast inkluderas i studien om allt av följande gäller (listat nedan):

   1. Negativt serumgraviditetstest vid screening och vid studiestart (besök 1).
   2. Överenskommelse om att utföra månatliga uringraviditetstest under studien och upp till minst 30 dagar efter avslutad studiebehandling. Dessa tester bör utföras av patienten hemma.
   3. Överenskommelse om att använda en mycket effektiv preventivmetod som specificerats från screening till minst 30 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet.
8. Patienter som kan förstå och följa instruktioner och som kan delta i studien under hela perioden.
9. Patienter måste ha gett sitt skriftliga informerade samtycke för att delta i studien efter att ha fått adekvat tidigare information och före eventuella studiespecifika procedurer.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med systemisk lupus erythematosus.
2. Samtidig PAH-inriktad behandling är inte tillåten under studien.
3. Samtidig behandling med fosfodiesteras 5-hämmare, endotelinreceptorantagonister och prostacyklinanaloger på grund av digitala sår är kontraindicerad och får inte tas under studieperioden. Sådana läkemedel måste ha en uttvättningsfas på 3 dagar vid tidpunkten för höger hjärtkateterisering vid screening. Intravenös behandling med prostacyklinanaloger bör inte utföras inom 1 vecka efter kateterisering av höger hjärta. Eventuella beslut om att avbryta ovan nämnda läkemedel kommer att fattas av läkare och patient vid screening, som deltar under patienternas ordinarie rutinbesök. Utsättningen av ovannämnda läkemedel kommer att utvärderas genom att beakta förekomsten eller frånvaron av digitala sår och deras frekvens i patientens sjukdomshistoria.
4. Pulmonell hypertoni förklaras av annan orsak inklusive grupp 2, 3, 4 och 5 PH enligt gällande riktlinjer.
5. Hjärtkomorbiditet, definierad med tre eller flera av följande tillstånd: okontrollerad arteriell hypertoni, diabetes mellitus, body mass index >35, vänster förmaksförstoring >20 cm², förmaksflimmer, vänsterkammars ejektionsfraktion <50 %.
6. Pulmonell komorbiditet, definierad som forcerad vitalkapacitet (FVC) ≤70; forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) ≤50%; diffusionskapacitet av lungan (DLCO) ≤40%. FVC kan vara <70/ om högupplöst datortomografi visar <20 % lungfibros.
7. Patienter med en medicinsk störning, ett tillstånd eller en sådan historia som skulle försämra patientens förmåga att delta eller slutföra denna studie enligt utredarens åsikt.
8. Patienter med underliggande medicinska störningar med en förväntad livslängd under 2 år (t. aktiv cancersjukdom med lokaliserad och/eller metastaserad tumörmassa).
9. Patienter med en historia av allvarliga eller flera läkemedelsallergier (definierad som allergiska reaktioner på tre eller flera strukturellt orelaterade läkemedel).
10. Patienter med överkänslighet mot prövningsläkemedlet eller något av hjälpämnena.
11. Kontraindikationer enligt sammanfattning av produktegenskaper för riociguat (t.ex. arteriell hypotoni med systoliskt blodtryck <95 mmHg; nitrat)
12. Deltagande i någon klinisk läkemedelsprövning inom 4 veckor före screening av denna studie och/eller patient, som är planerad att få ett prövningsläkemedel (IMP) under studiens gång
13. Bakgrundsbehandling med starkt antifibrotiska läkemedel (pirfenidon) eller nintedanib, prednisolon >10 mg/dag