Efficacia e sicurezza di Riociguat nella malattia vascolare polmonare incipiente come indicatore di PAH precoce (ESRA)

Criterio di inclusione:

1. ≥18 anni di età al momento dell'inclusione.
2. Pazienti di sesso maschile e femminile con malattia vascolare polmonare in fase iniziale, definita come a) pressione arteriosa polmonare media (mPAP) ≥25 mmHg con resistenza vascolare polmonare (PVR) da ≥2 a <3 WU e pressione arteriosa polmonare di cuneo (PAWP) ≤15 mmHg o b) mPAP 21-<25 mmHg con PVR ≥2 WU e PAWP ≤15 mmHg associata a malattia del tessuto connettivo (CTD) o come forma idiopatica/ereditabile (vedere Gruppo I / Classificazione clinica di Nizza dell'ipertensione polmonare) (secondo Simonneau et al., 2019). Possono essere inclusi anche pazienti con artrite reumatoide o malattia del tessuto connettivo di qualsiasi tipo, ad eccezione del lupus eritematoso sistemico. I pazienti del gruppo b saranno arruolati principalmente purché i pazienti del gruppo a non siano definiti come affetti da ipertensione arteriosa polmonare secondo le linee guida europee sull'ipertensione polmonare.
3. Pazienti naïve al trattamento (rispetto ai farmaci specifici per la PAH)
4. Sono consentiti trattamenti non specifici che possono essere utilizzati anche per il trattamento dell'ipertensione polmonare come anticoagulanti orali, diuretici, digitale, calcio-antagonisti o supplementazione di ossigeno. Sono consentiti anche i trattamenti della malattia reumatologica. Tuttavia, questi farmaci devono essere iniziati almeno 1 mese prima del cateterismo del cuore destro.
5. I risultati del cateterismo del cuore destro non devono essere più vecchi di 1 mese alla Visita 1 (saranno considerati come valori basali, l'intervallo di tempo può essere prolungato fino a 6 mesi, se il paziente non ha avuto segni di cambiamenti clinici definiti come > 10% cambiamento di 6MWD, FC OMS, variazione > 30% di NT-proBNP) e devono essere stati misurati nel centro partecipante in condizioni standardizzate (consultare il manuale di cateterizzazione di Swan Ganz specifico per lo studio). Se le rispettive misurazioni non sono state eseguite nel contesto del normale lavoro diagnostico del paziente, devono essere eseguite come parte dello studio durante la fase pre-studio (dopo che il paziente ha firmato il consenso informato).
6. Le donne senza potenziale fertile definite come donne in postmenopausa di età pari o superiore a 55 anni, donne con legatura delle tube bilaterale, donne con ovariectomia bilaterale e donne con isterectomia possono essere incluse nello studio.

7. Le donne in età fertile possono essere incluse nello studio solo se si applicano tutte le seguenti condizioni (elencate di seguito):

   1. Test di gravidanza su siero negativo allo screening e all'inizio dello studio (visita 1).
   2. Accordo per eseguire test mensili di gravidanza sulle urine durante lo studio e fino ad almeno 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio. Questi test dovrebbero essere eseguiti dal paziente a casa.
   3. Accordo per l'utilizzo di un metodo contraccettivo altamente efficace come specificato dallo screening fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
8. Pazienti in grado di comprendere e seguire le istruzioni e che sono in grado di partecipare allo studio per l'intero periodo.
9. I pazienti devono aver dato il proprio consenso informato scritto a partecipare allo studio dopo aver ricevuto adeguate informazioni precedenti e prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con lupus eritematoso sistemico.
2. Il trattamento concomitante mirato alla PAH non è consentito durante lo studio.
3. Il trattamento concomitante con inibitori della fosfodiesterasi 5, antagonisti del recettore dell'endotelina e analoghi della prostaciclina a causa di ulcere digitali è controindicato e non deve essere assunto durante il periodo dello studio. Tali farmaci devono avere una fase di washout di 3 giorni al momento del cateterismo del cuore destro allo screening. Il trattamento endovenoso con analoghi della prostaciclina non deve essere eseguito entro 1 settimana dal cateterismo del cuore destro. Qualsiasi decisione di interrompere i suddetti farmaci sarà presa dai medici e dal paziente durante lo screening, che prende parte durante la regolare visita di routine dei pazienti. La sospensione dei suddetti farmaci sarà valutata considerando la presenza o l'assenza di ulcere digitali e la loro frequenza di comparsa nell'anamnesi del paziente.
4. Ipertensione polmonare spiegata da altra causa compreso il gruppo 2, 3, 4 e 5 PH secondo le attuali linee guida.
5. Comorbidità cardiaca, definita con tre o più delle seguenti condizioni: ipertensione arteriosa incontrollata, diabete mellito, indice di massa corporea >35, dilatazione atriale sinistra >20 cm², fibrillazione atriale, frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%.
6. comorbidità polmonare, definita come capacità vitale forzata (FVC) ≤70; volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≤50%; capacità di diffusione del polmone (DLCO) ≤40%. La FVC può essere <70/se la tomografia computerizzata ad alta risoluzione mostra <20% di fibrosi polmonare.
7. - Pazienti con un disturbo medico, una condizione o una storia di tali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbero la capacità del paziente di partecipare o completare questo studio.
8. Pazienti con disturbi medici di base con un'aspettativa di vita prevista inferiore a 2 anni (ad es. malattia tumorale attiva con massa tumorale localizzata e/o metastatica).
9. Pazienti con una storia di allergie ai farmaci gravi o multiple (definite come reazioni allergiche a tre o più farmaci strutturalmente non correlati).
10. Pazienti con ipersensibilità al farmaco sperimentale o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
11. Controindicazioni secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto di riociguat (ad es. ipotensione arteriosa con pressione arteriosa sistolica <95 mmHg; nitrati)
12. Partecipazione a qualsiasi sperimentazione clinica di farmaci entro 4 settimane prima dello screening di questo studio e/o paziente, che è programmato per ricevere un medicinale sperimentale (IMP) durante il corso di questo studio
13. Terapia di base con farmaci altamente antifibrotici (pirfenidone) o nintedanib, prednisolone >10 mg/die