Wirksamkeit und Sicherheit von Riociguat bei beginnender Lungengefäßerkrankung als Indikator für frühe PAH (ESRA)

Einschlusskriterien:

1. ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Aufnahme.
2. Männliche und weibliche Patienten mit früher pulmonaler Gefäßerkrankung, definiert als entweder a) mittlerer pulmonalarterieller Druck (mPAP) ≥25 mmHg mit pulmonalem Gefäßwiderstand (PVR) ≥2 bis <3 WU und pulmonalarterieller Keildruck (PAWP) ≤15 mmHg oder b) mPAP 21-<25 mmHg mit PVR ≥2 WU und PAWP ≤15 mmHg assoziiert mit einer Bindegewebserkrankung (CTD) oder als idiopathische/erbliche Form (siehe Gruppe I / Nice Clinical Classification of Pulmonary Hypertension) (nach Simonneau et al. 2019). Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Bindegewebserkrankungen jeglicher Art, außer systemischem Lupus erythematodes, können ebenfalls eingeschlossen werden. Patienten in Gruppe b werden hauptsächlich aufgenommen, solange Patienten in Gruppe a nicht als Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie gemäß den europäischen Leitlinien für pulmonale Hypertonie definiert sind.
3. Behandlungsnaive Patienten (in Bezug auf PAH-spezifische Medikamente)
4. Unspezifische Therapien, die auch zur Therapie der pulmonalen Hypertonie eingesetzt werden können, wie orale Antikoagulanzien, Diuretika, Digitalis, Kalziumkanalblocker oder Sauerstoffsupplementierung sind erlaubt. Zulässig sind auch Behandlungen der rheumatologischen Erkrankung. Diese Medikamente müssen jedoch mindestens 1 Monat vor der Rechtsherzkatheterisierung begonnen worden sein.
5. Die Ergebnisse der Rechtsherzkatheterisierung dürfen bei Besuch 1 nicht älter als 1 Monat sein (werden als Ausgangswerte betrachtet, der Zeitrahmen kann auf bis zu 6 Monate verlängert werden, wenn der Patient keine Anzeichen klinischer Veränderungen, definiert als >10 % Veränderung, hatte von 6MWD, WHO FC, > 30% Änderung von NT-proBNP) und müssen im teilnehmenden Zentrum unter standardisierten Bedingungen gemessen worden sein (siehe studienspezifisches Swan Ganz-Katheterisierungsmanual). Wenn die entsprechenden Messungen nicht im Rahmen der regulären Diagnostik des Patienten durchgeführt wurden, müssen sie im Rahmen der Studie in der Vorstudienphase (nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung des Patienten) durchgeführt werden.
6. Frauen ohne gebärfähiges Potenzial, definiert als postmenopausale Frauen im Alter von 55 Jahren oder älter, Frauen mit bilateraler Tubenligatur, Frauen mit bilateraler Ovariektomie und Frauen mit Hysterektomie, können in die Studie aufgenommen werden.

7. Frauen im gebärfähigen Alter können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle folgenden Punkte zutreffen (unten aufgeführt):

   1. Negativer Serum-Schwangerschaftstest beim Screening und zu Studienbeginn (Besuch 1).
   2. Zustimmung zur Durchführung monatlicher Schwangerschaftstests im Urin während der Studie und bis mindestens 30 Tage nach Absetzen der Studienbehandlung. Diese Tests sollten vom Patienten zu Hause durchgeführt werden.
   3. Zustimmung zur Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode, wie vom Screening bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation angegeben.
8. Patienten, die Anweisungen verstehen und befolgen können und die während des gesamten Zeitraums an der Studie teilnehmen können.
9. Die Patienten müssen nach vorheriger angemessener Information und vor allen studienspezifischen Verfahren ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie gegeben haben.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit systemischem Lupus erythematodes.
2. Eine begleitende PAH-gerichtete Behandlung ist während der Studie nicht erlaubt.
3. Die gleichzeitige Behandlung mit Phosphodiesterase-5-Hemmern, Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und Prostazyklin-Analoga aufgrund digitaler Ulzera ist kontraindiziert und darf während der Studiendauer nicht eingenommen werden. Solche Medikamente müssen zum Zeitpunkt der Rechtsherzkatheterisierung beim Screening eine Auswaschphase von 3 Tagen haben. Eine intravenöse Behandlung mit Prostacyclin-Analoga sollte nicht innerhalb von 1 Woche nach der Rechtsherzkatheterisierung durchgeführt werden. Jede Entscheidung, die oben genannten Medikamente abzusetzen, wird von den Ärzten und dem Patienten beim Screening getroffen, das am regelmäßigen Routinebesuch des Patienten teilnimmt. Das Absetzen der oben genannten Medikamente wird unter Berücksichtigung des Vorhandenseins oder Fehlens von digitalen Ulzera und ihrer Häufigkeit in der Krankengeschichte des Patienten bewertet.
4. Pulmonale Hypertonie, die durch andere Ursachen erklärt werden kann, einschließlich PH der Gruppen 2, 3, 4 und 5 gemäß den aktuellen Leitlinien.
5. Kardiale Komorbidität, definiert mit drei oder mehr der folgenden Erkrankungen: unkontrollierte arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Body Mass Index > 35, Vergrößerung des linken Vorhofs > 20 cm², Vorhofflimmern, linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %.
6. Pulmonale Komorbidität, definiert als forcierte Vitalkapazität (FVC) ≤70; erzwungenes Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) ≤50 %; Diffusionskapazität der Lunge (DLCO) ≤40%. FVC kann < 70/ sein, wenn die hochauflösende Computertomographie < 20 % Lungenfibrose zeigt.
7. Patienten mit einer medizinischen Störung, einem Zustand oder einer Vorgeschichte, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, an dieser Studie teilzunehmen oder diese abzuschließen.
8. Patienten mit Grunderkrankungen mit einer voraussichtlichen Lebenserwartung von weniger als 2 Jahren (z. aktive Krebserkrankung mit lokalisierter und/oder metastasierter Tumormasse).
9. Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer oder mehrfacher Arzneimittelallergien (definiert als allergische Reaktionen auf drei oder mehr strukturell nicht verwandte Arzneimittel).
10. Patienten mit Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder einen der Hilfsstoffe.
11. Kontraindikationen laut Fachinformation von Riociguat (z.B. arterielle Hypotonie mit systolischem Blutdruck <95 mmHg; Nitrate)
12. Teilnahme an einer klinischen Arzneimittelstudie innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening dieser Studie und/oder Patient, der im Laufe dieser Studie ein Prüfpräparat (IMP) erhalten soll
13. Hintergrundtherapie mit stark antifibrotischen Arzneimitteln (Pirfenidon) oder Nintedanib, Prednisolon > 10 mg/Tag