依鲁替尼适应 CLL 患者的反应

慢性淋巴性白血病是成人中最常见的白血病形式，最常见于具有特征表型的 B 细胞恶性克隆。 它在表现和临床过程中远非统一。 大约三分之一的患者从不需要治疗并且存活时间长；在另外三分之一中，初始惰性阶段之后是疾病进展；其余三分之一的患者在发病时患有侵袭性疾病，需要立即治疗。

Rai 和 Binet 分期系统的发展允许将慢性淋巴细胞白血病患者分为三个预后组：良好、中等和不良预后。

这两个分期系统改进了对需要立即治疗的患者的识别。

近年来，设计了多种新的激酶抑制剂，靶向 BCR 信号通路的各种成分。 目标主要包括磷脂酰肌醇 3' 激酶 (PI3K) 和布鲁顿氏酪氨酸激酶 (BTK)。 所有这些新药都有一种反应模式，导致淋巴结减少和淋巴细胞增多，反映了微环境的调节，这可能会阻止这些细胞接收微环境发出的生存信号。 更重要的是，这些药物似乎能够绕过 p53 缺失，增加了它们可能靶向骨髓和淋巴结中现有增殖池的可能性，从而使治疗更接近于治愈 p53。 疾病。

慢性淋巴性白血病 (CLL) 的治疗代表了血液肿瘤治疗进展的范例。 在开始时，CLL 疗法使用单一药物，逐渐导致它们以二联体和三联体的形式组合，从而实现了以前从未获得过的结果。 Ibrutinib 的开发可能是一个里程碑，标志着白血病细胞信号通路在疾病进展中的重要性，开启了对构成当前 CLL 治疗基础的新靶点药物的研究。

随着 BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）(iBTK) 抑制剂在 del17p 和/或 TP53 (MTP53) 突变患者中的获批，治疗模式发生了变化，取得了前所未有的总生存期结果。 在对第一代 iBKT Ibrutinib (I) vs Cl (Resonate 2) 进行随机研究后不久，该 iBTK 获得了所有患者一线治疗的批准。 此后不久，第二代 iBTK acalabrutinib (A) 获得批准。 2020 年 6 月，国家癌症中心网 (NCCN) 指南将这些药物列为 CLL 初始治疗的首选药物，并使其成为北美专家的首选药物。

根据 Mato 对 197 名患者进行的研究，当伊布替尼剂量减少时，一组与另一组之间的 DFS 和 OS 均等。 在超过一半的病例中，即使没有不良反应，药物剂量的减少也是由医学决定的。

在 Advani 等人进行的药代动力学和药效学研究中，观察到 BTK 受体的饱和点没有显着差异，临床反应良好，剂量减少。

Chen 等人对 11 名患者进行了一项初步研究，从标准开始分 3 个阶段减少剂量，第二阶段为 280mg/天，第三阶段为 140mg/天，比较血浆和细胞内药代动力学以及 BTK 与响应药效学，表明最低剂量足以占据 >95% 的 BTK 受体并抑制下游 BTK 信号。

尽管使用依鲁替尼观察到预后不良的慢性淋巴细胞白血病患者的预后有所改善，但这些患者很少能治愈。 为了进一步改善所获得的结果，减少长期治疗产生的毒性并降低治疗成本，建议根据符合初始标准的每位患者对个性化治疗反应的剂量提出该方案。 的治疗。

这是一项前瞻性、开放标签、多中心、非对照 II 期研究，旨在评估在接受标准治疗的诊断为 CLL 的患者中，在达到完全血液学反应或持续部分反应（持续 3 个月或更长时间）后，对降低依鲁替尼剂量的反应，一线或复发/难治。

研究设计包括两个阶段：

第 I 阶段：用依鲁替尼 420 毫克/天（3 粒胶囊）治疗。 前 3 个月每 14 天进行一次实验室控制、体格检查和心脏评估，然后每 3 个月进行一次。

第二阶段：达到完全血液学或持续部分缓解超过 3 个月后，Ibrutinib 剂量减少至每天 280 mg（2 粒胶囊）。 控制将每 2 个月进行一次，持续 6 个月。 如果持续完全/部分反应，则继续每 3 个月进行一次检查。

达到 II 期的患者，在 6 个月时，将在外周血中进行 CFM。 如果 MRD 为阴性，则应对骨髓进行 CFM。