Ibrutinib adapté à la réponse des patients atteints de LLC

La leucémie lymphatique chronique est la forme la plus courante de leucémie chez l'adulte, résultant le plus souvent d'un clone malin de lymphocytes B au phénotype caractéristique. Il est loin d'être uniforme dans sa présentation et son évolution clinique. Environ un tiers des patients n'ont jamais besoin de traitement et ont une longue survie ; dans un autre tiers, une phase initiale indolente est suivie d'une progression de la maladie ; le tiers restant des patients ont une maladie agressive au début et nécessitent un traitement immédiat.

Le développement des systèmes de classification Rai et Binet a permis de diviser les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique en trois groupes pronostiques : bon, intermédiaire et mauvais pronostic.

Les deux systèmes de stadification ont amélioré l'identification des patients qui ont besoin d'un traitement immédiat.

Ces dernières années, une variété de nouveaux inhibiteurs de kinases ont été conçus qui ciblent divers composants de la voie de signalisation BCR. Les cibles comprennent principalement la phosphatidylinositol 3' kinase (PI3K) et la tyrosine kinase de Bruton (BTK). Tous ces nouveaux médicaments partagent un modèle de réponse qui se traduit par une réduction nodale et une augmentation de la lymphocytose, reflétant la modulation du microenvironnement, ce qui pourrait empêcher ces cellules de recevoir des signaux de survie émis par le microenvironnement. Plus important encore, ces médicaments semblent être capables de contourner la suppression de p53, ce qui soulève la possibilité qu'ils ciblent les pools prolifératifs existants dans la moelle osseuse et les ganglions lymphatiques, rapprochant ainsi la thérapie de la guérison de p53. maladie.

Le traitement de la leucémie lymphatique chronique (LLC) représente le paradigme des avancées dans le traitement des néoplasmes hématologiques. À ses débuts, la thérapie de la LLC utilisait des monomédicaments qui ont progressivement conduit à leur combinaison en doubles et triplés avec lesquels des résultats jamais obtenus auparavant ont été obtenus. Le développement de l'Ibrutinib a probablement été le jalon qui a marqué l'importance des voies de signalisation des cellules leucémiques dans la progression de la maladie, ouvrant l'investigation de nouveaux médicaments cibles qui constituent la base du traitement actuel de la LLC.

Le paradigme du traitement change avec l'approbation des inhibiteurs de BTK (Bruton tyrosine kinase) (iBTK) chez les patients porteurs de mutations del17p et/ou TP53 (MTP53), qui ont obtenu des résultats de survie globale jamais atteints auparavant. Rapidement après l'étude randomisée de l'iBKT Ibrutinib (I) vs Cl (Resonate 2) de première génération, cet iBTK a obtenu l'approbation pour le traitement de première ligne chez tous les patients. Peu de temps après, l'acalabrutinib iBTK de deuxième génération (A) est approuvé. En juin 2020, les directives du National Cancer Center Net (NCCN) placent ces agents comme privilégiés dans le traitement initial de la LLC et en font les agents de choix parmi les experts nord-américains.

Selon l'étude de Mato basée sur 197 patients, la parité de la SSM et de la SG d'un groupe à l'autre a été démontrée lorsque la dose d'ibrutinib est réduite. Dans plus de la moitié des cas, la réduction de dose était sur décision médicale même en l'absence d'effet indésirable.

Aucune différence significative du point de saturation du récepteur BTK avec une bonne réponse clinique à dose réduite n'est observée dans une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique réalisée par Advani et al.

Chen et al ont mené une étude pilote sur 11 patients en réduisant la dose en 3 phases commençant par le standard, une deuxième phase à 280mg/jour et une troisième à 140mg/jour, comparant la pharmacocinétique plasmatique et intracellulaire et l'occupation de BTK avec la pharmacodynamique de la réponse, montrant que la dose la plus faible était suffisante pour occuper > 95 % du récepteur BTK et inhiber le signal BTK en aval.

Malgré les améliorations des résultats chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à mauvais pronostic observées avec l'ibrutinib, ces patients sont rarement guéris. Pour améliorer encore les résultats obtenus, réduire la toxicité générée par un traitement prolongé et réduire les coûts de la thérapie, ce protocole est proposé sur la base d'une dose adaptée à la réponse au traitement personnalisé de chaque patient répondant aux critères initiaux. de traitement.

Il s'agit d'une étude de phase II prospective, ouverte, multicentrique et non contrôlée visant à évaluer la réponse à des doses réduites d'ibrutinib après l'obtention d'une réponse hématologique complète ou d'une réponse partielle persistante (pendant 3 mois ou plus), chez des patients diagnostiqués avec une LLC avec un traitement sur critères, première ligne ou en rechute / réfractaire.

La conception de l'étude comprend 2 phases :

PHASE I : Traitement avec Ibrutinib 420 mg/jour (3 gélules). Des contrôles de laboratoire, un examen physique avec évaluation cardiologique seront effectués tous les 14 jours pendant les 3 premiers mois, puis tous les 3 mois.

PHASE II : Après l'obtention d'une rémission hématologique complète ou d'une rémission partielle soutenue pendant plus de 3 mois, la dose d'ibrutinib est réduite à 280 mg par jour (2 gélules). Des contrôles seront effectués tous les 2 mois pendant 6 mois. Si la réponse complète/partielle est maintenue, continuez avec des contrôles tous les 3 mois.

Les patients qui atteignent la phase II, à 6 mois, la CFM sera réalisée en sang périphérique. Si la MRD est négative, la CFM doit être réalisée sur la moelle osseuse.