CLL 환자의 반응에 적응된 이브루티닙

만성 림프성 백혈병은 성인에서 가장 흔한 형태의 백혈병으로, 대부분 특징적인 표현형을 가진 B 세포의 악성 클론에서 발생합니다. 프레젠테이션 및 임상 과정에서 균일하지 않습니다. 약 3분의 1의 환자는 치료가 필요하지 않으며 오래 생존합니다. 또 다른 1/3에서는 초기 나태한 단계에 이어 질병 진행이 이어집니다. 나머지 1/3의 환자는 발병 시 공격적인 질병을 갖고 즉각적인 치료가 필요합니다.

Rai 및 Binet 병기결정 시스템의 개발로 인해 만성 림프구성 백혈병 환자를 세 가지 예후 그룹(양호, 중간 및 불량 예후)으로 나눌 수 있었습니다.

두 병기 시스템은 즉각적인 치료가 필요한 환자의 식별을 개선했습니다.

최근 몇 년 동안 BCR 신호 전달 경로의 다양한 구성 요소를 표적으로 하는 다양한 새로운 키나아제 억제제가 설계되었습니다. 표적은 주로 포스파티딜이노시톨 3'키나제(PI3K)와 브루톤의 티로신 키나제(BTK)를 포함합니다. 이 모든 신약은 미세 환경의 조절을 반영하여 결절 감소 및 림프구 증가를 유발하는 반응 패턴을 공유하며, 이는 이러한 세포가 미세 환경에서 방출되는 생존 신호를 수신하는 것을 방지할 수 있습니다. 더 중요한 것은 이러한 약물이 p53 결실을 우회할 수 있는 것으로 나타나 골수와 림프절에 있는 기존의 증식 풀을 표적으로 삼을 가능성이 높아져 치료가 p53 치료에 더 가까워질 수 있다는 것입니다. 질병.

만성 림프성 백혈병(CLL)의 치료는 혈액 종양 치료의 발전 패러다임을 나타냅니다. 초기에 CLL 요법은 단일 약물을 사용하여 점차 이중 약물과 삼중 약물을 조합하여 전에는 얻을 수 없었던 결과를 얻었습니다. 이브루티닙의 개발은 아마도 질병의 진행에서 백혈병 세포의 신호 전달 경로의 중요성을 나타내는 이정표였으며, 현재 CLL 치료의 기초를 구성하는 새로운 표적 약물에 대한 조사를 시작했습니다.

del17p 및/또는 TP53(MTP53) 돌연변이 환자에서 BTK(Bruton tyrosine kinase)(iBTK) 억제제가 승인되면서 치료 패러다임이 바뀌면서 이전에 달성하지 못한 전체 생존 결과를 달성했습니다. 1세대 iBKT Ibrutinib(I) 대 Cl(Resonate 2)의 무작위 연구 직후, 이 iBTK는 모든 환자에서 1차 치료에 대한 승인을 받았습니다. 그 직후, 2세대 iBTK 아칼라브루티닙(A)이 승인되었습니다. 2020년 6월, NCCN(National Cancer Center Net) 가이드라인은 이러한 약제를 CLL의 초기 치료에서 선호하는 것으로 지정하고 북미 전문가들이 선택하는 약제로 만듭니다.

197명의 환자를 대상으로 한 Mato의 연구에 따르면, 이브루티닙 용량을 줄이면 한 그룹과 다른 그룹 간에 DFS와 OS의 패리티가 나타났습니다. 절반 이상의 사례에서 부작용이 없는 경우에도 의학적 결정에 따라 복용량을 줄였습니다.

Advani 등이 수행한 약동학 및 약력학 연구에서 감소된 용량으로 좋은 임상 반응을 보이는 BTK 수용체의 포화점에 유의한 차이가 관찰되지 않았습니다.

Chen 등은 11명의 환자를 대상으로 표준형부터 시작하여 두 번째 단계인 280mg/일, 세 번째 단계인 140mg/일의 3단계로 용량을 줄이는 파일럿 연구를 수행하여 혈장 및 세포내 약동학 및 BTK 점유를 다음과 함께 비교했습니다. 가장 낮은 용량이 BTK 수용체의 >95%를 점유하고 다운스트림 BTK 신호를 억제하기에 충분하다는 것을 보여주는 반응 약력학.

이브루티닙으로 예후가 좋지 않은 만성 림프구성 백혈병 환자의 결과 개선에도 불구하고 이러한 환자는 거의 완치되지 않습니다. 얻은 결과를 더욱 개선하고 장기간 치료로 인해 발생하는 독성을 줄이고 치료 비용을 줄이기 위해 이 프로토콜은 초기 기준을 충족하는 각 환자의 개인화된 치료에 대한 반응에 적응된 용량을 기반으로 제안됩니다. 치료의.

이것은 기준 치료와 함께 CLL로 진단된 환자에서 완전 혈액학적 반응 또는 지속적인 부분 반응(3개월 이상 동안)을 달성한 후 감소된 용량의 이브루티닙에 대한 반응을 평가하기 위한 전향적, 공개 라벨, 다기관, 비통제 제2상 연구입니다. 1차 또는 재발성/불응성.

연구 설계는 2단계로 구성됩니다.

1단계: 이브루티닙 420mg/일(캡슐 3개)로 치료합니다. 검사실 제어, 심장학적 평가를 포함한 신체 검사는 처음 3개월 동안 14일마다, 그 다음에는 3개월마다 수행됩니다.

2상: 3개월 이상 동안 완전한 혈액학적 또는 지속적인 부분 관해를 달성하면 이브루티닙 용량을 1일 280mg(2캡슐)으로 줄입니다. 컨트롤은 6개월 동안 2개월마다 수행됩니다. 완전/부분관해가 지속되면 3개월마다 검진을 계속한다.

6개월에 II기에 도달한 환자는 말초 혈액에서 CFM을 수행합니다. MRD가 음성이면 골수에서 CFM을 수행해야 합니다.