Ibrutinib aangepast aan respons bij patiënten met CLL

Chronische lymfatische leukemie is de meest voorkomende vorm van leukemie bij volwassenen en ontstaat meestal uit een kwaadaardige kloon van B-cellen met een karakteristiek fenotype. Het is verre van uniform in presentatie en klinisch verloop. Ongeveer een derde van de patiënten heeft nooit behandeling nodig en heeft een lange overleving; in nog een derde wordt een aanvankelijke indolente fase gevolgd door ziekteprogressie; het resterende derde van de patiënten heeft bij aanvang een agressieve ziekte en moet onmiddellijk worden behandeld.

De ontwikkeling van de stadiëringssystemen van Rai en Binet heeft het mogelijk gemaakt patiënten met chronische lymfatische leukemie in drie prognostische groepen in te delen: goede, gemiddelde en slechte prognose.

De twee stadiëringssystemen hebben de identificatie verbeterd van patiënten die onmiddellijke behandeling nodig hebben.

In de afgelopen jaren is een verscheidenheid aan nieuwe kinaseremmers ontworpen die zich richten op verschillende componenten van de BCR-signaleringsroute. Doelwitten zijn voornamelijk fosfatidylinositol 3'-kinase (PI3K) en Bruton's tyrosinekinase (BTK). Al deze nieuwe medicijnen delen een responspatroon dat resulteert in knooppuntreductie en verhoogde lymfocytose, wat een weerspiegeling is van modulatie van de micro-omgeving, die zou kunnen voorkomen dat deze cellen overlevingssignalen ontvangen die door de micro-omgeving worden uitgezonden. Wat nog belangrijker is, deze medicijnen lijken de deletie van p53 te kunnen omzeilen, wat de mogelijkheid vergroot dat ze zich kunnen richten op bestaande proliferatieve pools in het beenmerg en de lymfeklieren, waardoor de therapie dichter bij het genezen van p53 komt. ziekte.

De behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL) vertegenwoordigt het paradigma van vooruitgang in de therapie van hematologische neoplasmata. In het begin maakte CLL-therapie gebruik van monodrugs die geleidelijk leidden tot hun combinatie in duplets en triplets waarmee nooit eerder behaalde resultaten werden bereikt. De ontwikkeling van Ibrutinib was waarschijnlijk de mijlpaal die het belang van de signaalroutes van leukemische cellen in de progressie van de ziekte aantoonde, waardoor het onderzoek naar nieuwe doelgeneesmiddelen die de basis vormen van de huidige behandeling bij CLL, werd geopend.

Het behandelingsparadigma verandert met de goedkeuring van BTK-remmers (Bruton-tyrosinekinase) (iBTK) bij patiënten met del17p- en/of TP53- (MTP53-) mutaties, die tot algehele overlevingsresultaten hebben geleid die nog nooit eerder zijn bereikt. Snel na de gerandomiseerde studie van de eerste generatie iBKT Ibrutinib (I) vs Cl (Resonate 2), kreeg deze iBTK goedkeuring voor eerstelijnsbehandeling bij alle patiënten. Kort daarna wordt de tweede generatie iBTK acalabrutinib (A) goedgekeurd. In juni 2020 plaatsen de richtlijnen van het National Cancer Center Net (NCCN) deze agentia als voorkeursbehandeling bij de initiële behandeling van CLL en maken ze de favoriete agentia van Noord-Amerikaanse experts.

Volgens de studie van Mato op basis van 197 patiënten, is pariteit in DFS en OS tussen de ene groep en de andere aangetoond wanneer de dosis ibrutinib wordt verlaagd. In meer dan de helft van de gevallen was de dosisverlaging een medische beslissing, zelfs als er geen bijwerkingen waren.

Er zijn geen significante verschillen waargenomen in het verzadigingspunt van de BTK-receptor met een goede klinische respons bij een verlaagde dosis in een farmacokinetisch en farmacodynamisch onderzoek uitgevoerd door Advani et al.

Chen et al voerden een pilootstudie uit bij 11 patiënten waarbij de dosis in 3 fasen werd verlaagd, beginnend met de standaard, een tweede fase met 280 mg/dag en een derde met 140 mg/dag, waarbij de plasmatische en intracellulaire farmacokinetiek en de bezetting van BTK werden vergeleken met de respons farmacodynamiek, waaruit blijkt dat de laagste dosis voldoende was om >95% van de BTK-receptor te bezetten en het stroomafwaartse BTK-signaal te remmen.

Ondanks de verbeteringen in de uitkomsten voor patiënten met chronische lymfatische leukemie met een slechte prognose die worden gezien met ibrutinib, genezen deze patiënten zelden. Om de verkregen resultaten verder te verbeteren, de toxiciteit van langdurige behandeling te verminderen en de therapiekosten te verlagen, wordt dit protocol voorgesteld op basis van een dosis die is aangepast aan de respons op een gepersonaliseerde behandeling bij elke patiënt die aan de initiële criteria voldoet. van behandeling.

Dit is een prospectieve, open-label, multicenter, ongecontroleerde fase II-studie om de respons op verlaagde doses ibrutinib te evalueren na het bereiken van een volledige hematologische respons of aanhoudende partiële respons (gedurende 3 of meer maanden), bij patiënten met de diagnose CLL met criteriabehandeling, eerstelijns of recidiverend/refractair.

Het onderzoeksontwerp bestaat uit 2 fasen:

FASE I: Behandeling met Ibrutinib 420 mg/dag (3 capsules). Laboratoriumcontroles, lichamelijk onderzoek met cardiologische evaluatie worden gedurende de eerste 3 maanden om de 14 dagen uitgevoerd, daarna om de 3 maanden.

FASE II: Bij het bereiken van volledige hematologische of aanhoudende gedeeltelijke remissie gedurende meer dan 3 maanden, wordt de dosis Ibrutinib verlaagd tot 280 mg per dag (2 capsules). Gedurende 6 maanden zullen er om de 2 maanden controles worden uitgevoerd. Als de volledige/gedeeltelijke respons aanhoudt, ga dan door met controles om de 3 maanden.

Patiënten die fase II bereiken, na 6 maanden, zal CFM worden uitgevoerd in perifeer bloed. Als MRD negatief is, moet CFM worden uitgevoerd op het beenmerg.