Ибрутиниб адаптирован к ответу у пациентов с ХЛЛ

Хронический лимфатический лейкоз — наиболее частая форма лейкоза у взрослых, чаще всего возникающая из злокачественного клона В-клеток с характерным фенотипом. Она далеко не однородна по проявлениям и клиническому течению. Около трети больных никогда не нуждаются в лечении и имеют длительную выживаемость; в другой трети за начальной вялотекущей фазой следует прогрессирование заболевания; у оставшейся трети больных болезнь начинается агрессивно и требует немедленного лечения.

Разработка систем стадирования Rai и Binet позволила разделить больных хроническим лимфолейкозом на три прогностические группы: хороший, промежуточный и плохой прогноз.

Две системы стадирования улучшили выявление пациентов, нуждающихся в немедленном лечении.

В последние годы было разработано множество новых ингибиторов киназ, нацеленных на различные компоненты сигнального пути BCR. Мишени в первую очередь включают фосфатидилинозитол-3'киназу (PI3K) и тирозинкиназу Брутона (BTK). Все эти новые препараты имеют общий паттерн ответа, который приводит к уменьшению лимфоузлов и усилению лимфоцитоза, отражая модуляцию микроокружения, которая может препятствовать получению этими клетками сигналов выживания, излучаемых микроокружением. Что еще более важно, эти препараты, по-видимому, способны обходить делецию р53, повышая вероятность того, что они могут воздействовать на существующие пролиферативные пулы в костном мозге и лимфатических узлах, тем самым приближая терапию к излечению р53. болезнь.

Лечение хронического лимфатического лейкоза (ХЛЛ) представляет собой парадигму достижений в терапии гематологических новообразований. Вначале терапия ХЛЛ использовала монопрепараты, что постепенно привело к их комбинированию в дуплетах и ​​триплетах, с которыми были достигнуты ранее не достигаемые результаты. Разработка ибрутиниба, вероятно, стала важной вехой, которая обозначила важность сигнальных путей лейкозных клеток в прогрессировании заболевания, положив начало исследованиям новых таргетных препаратов, составляющих основу современного лечения ХЛЛ.

Парадигма лечения меняется с одобрением ингибиторов BTK (тирозинкиназы Брутона) (iBTK) у пациентов с мутациями del17p и/или TP53 (MTP53), у которых были достигнуты невиданные ранее результаты общей выживаемости. Вскоре после рандомизированного исследования iBKT первого поколения Ibrutinib (I) по сравнению с Cl (Resonate 2) этот iBTK получил одобрение для лечения первой линии у всех пациентов. Вскоре после этого был одобрен акалабрутиниб (А) iBTK второго поколения. В июне 2020 г. в рекомендациях Национальной сети онкологических центров (NCCN) эти агенты отнесены к числу предпочтительных при начальном лечении ХЛЛ и выбраны экспертами из Северной Америки.

Согласно исследованию Mato, основанному на 197 пациентах, при снижении дозы ибрутиниба было показано равенство показателей безрецидивной выживаемости и общей выживаемости между одной группой и другой. Более чем в половине случаев снижение дозы было по медицинскому решению даже при отсутствии побочных эффектов.

В фармакокинетическом и фармакодинамическом исследовании, проведенном Advani et al., не наблюдается существенных различий в точке насыщения рецептора BTK с хорошим клиническим ответом при сниженной дозе.

Chen et al. провели пилотное исследование на 11 пациентах, снижая дозу в 3 этапа, начиная со стандартной дозы, второй фазы с 280 мг/день и третьей фазы со 140 мг/день, сравнивая плазматическую и внутриклеточную фармакокинетику и оккупацию BTK вместе с фармакодинамика ответа, показывающая, что самой низкой дозы было достаточно, чтобы занять> 95% рецептора BTK и ингибировать нижестоящий сигнал BTK.

Несмотря на улучшение исходов у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом с неблагоприятным прогнозом, наблюдаемое при применении ибрутиниба, эти пациенты редко излечиваются. Для дальнейшего улучшения полученных результатов, снижения токсичности, вызванной длительным лечением, и снижения затрат на терапию предлагается этот протокол, основанный на дозе, адаптированной к ответу на персонализированное лечение у каждого пациента, который соответствует исходным критериям. лечения.

Это проспективное, открытое, многоцентровое, неконтролируемое исследование II фазы для оценки ответа на сниженные дозы ибрутиниба после достижения полного гематологического ответа или стойкого частичного ответа (в течение 3 месяцев и более) у пациентов с диагнозом ХЛЛ с лечением по критериям, первой линии или рецидивирующий / рефрактерный.

Дизайн исследования состоит из 2-х этапов:

ФАЗА I: лечение ибрутинибом в дозе 420 мг/сут (3 капсулы). Лабораторный контроль, физикальное обследование с кардиологической оценкой будут проводиться каждые 14 дней в течение первых 3 месяцев, затем каждые 3 месяца.

ФАЗА II: при достижении полной гематологической или стойкой частичной ремиссии более 3 мес доза ибрутиниба снижается до 280 мг в сутки (2 капсулы). Контроль будет проводиться каждые 2 месяца в течение 6 месяцев. Если полный/частичный ответ сохраняется, продолжайте осмотры каждые 3 месяца.

Пациентам, достигшим фазы II, через 6 месяцев будет выполняться ЦСМ в периферической крови. Если MRD отрицательный, следует выполнить CFM на костном мозге.