Ibrutynib dostosowany do odpowiedzi u pacjentów z PBL

Przewlekła białaczka limfatyczna jest najczęstszą postacią białaczki u dorosłych, najczęściej wywodzącą się ze złośliwego klonu limfocytów B o charakterystycznym fenotypie. Daleko mu do jednolitego obrazu i przebiegu klinicznego. Około jedna trzecia pacjentów nigdy nie wymaga leczenia i ma długie przeżycie; w innej jednej trzeciej po początkowej fazie uśpienia następuje progresja choroby; pozostała jedna trzecia pacjentów ma agresywną chorobę na początku i wymaga natychmiastowego leczenia.

Rozwój systemów stopniowania Rai i Bineta umożliwił podział pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną na trzy grupy rokownicze: rokowanie dobre, pośrednie i złe.

Dwa systemy stopniowania poprawiły identyfikację pacjentów wymagających natychmiastowego leczenia.

W ostatnich latach zaprojektowano wiele nowych inhibitorów kinaz, które są ukierunkowane na różne składniki szlaku sygnałowego BCR. Cele obejmują przede wszystkim 3'kinazę fosfatydyloinozytolu (PI3K) i kinazę tyrozynową Brutona (BTK). Wszystkie te nowe leki mają wspólny wzorzec odpowiedzi, który powoduje zmniejszenie węzłów chłonnych i zwiększoną limfocytozę, odzwierciedlając modulację mikrośrodowiska, co może uniemożliwić tym komórkom otrzymywanie sygnałów przeżycia emitowanych przez mikrośrodowisko. Co ważniejsze, leki te wydają się być w stanie ominąć delecję p53, zwiększając prawdopodobieństwo, że mogą celować w istniejące pule proliferacyjne w szpiku kostnym i węzłach chłonnych, przybliżając w ten sposób terapię do wyleczenia p53. choroba.

Leczenie przewlekłej białaczki limfatycznej (PBL) stanowi paradygmat postępu w terapii nowotworów hematologicznych. W swoich początkach terapia PBL stosowała monoleki, które stopniowo prowadziły do ​​ich łączenia w duplety i trojaczki, przy pomocy których osiągnięto nieosiągalne dotąd wyniki. Opracowanie ibrutynibu było prawdopodobnie kamieniem milowym, który zaznaczył znaczenie szlaków sygnałowych komórek białaczkowych w progresji choroby, otwierając badania nad nowymi lekami docelowymi, które stanowią podstawę obecnego leczenia PBL.

Paradygmat leczenia zmienia się wraz z dopuszczeniem inhibitorów BTK (kinazy tyrozynowej Brutona) (iBTK) u pacjentów z mutacjami del17p i/lub TP53 (MTP53), u których osiągnięto niespotykane dotąd wyniki przeżycia całkowitego. Szybko po randomizowanym badaniu pierwszej generacji iBKT Ibrutinib (I) vs Cl (Resonate 2), ten iBTK uzyskał zgodę na leczenie pierwszego rzutu u wszystkich pacjentów. Wkrótce potem zatwierdza się drugą generację iBTK acalabrutinib (A). W czerwcu 2020 r. wytyczne National Cancer Center Net (NCCN) umieszczają te środki jako preferowane we wstępnym leczeniu CLL i czynią je środkami z wyboru wśród ekspertów z Ameryki Północnej.

Według badania przeprowadzonego przez Mato na 197 pacjentach, po zmniejszeniu dawki ibrutynibu wykazano równość DFS i OS między grupami. W ponad połowie przypadków zmniejszenie dawki było decyzją lekarską nawet przy braku działań niepożądanych.

W badaniu farmakokinetycznym i farmakodynamicznym przeprowadzonym przez Advani i in.

Chen i wsp. przeprowadzili badanie pilotażowe na 11 pacjentach, zmniejszając dawkę w 3 fazach, zaczynając od standardowej, drugiej fazy z 280 mg/dobę i trzeciej z 140 mg/dobę, porównując farmakokinetykę w osoczu i wewnątrzkomórkowo oraz zajęcie BTK wraz z farmakodynamiki odpowiedzi, pokazując, że najniższa dawka była wystarczająca do zajęcia >95% receptora BTK i zahamowania dalszego sygnału BTK.

Pomimo poprawy wyników u pacjentów ze złym rokowaniem na przewlekłą białaczkę limfocytową obserwowaną po zastosowaniu ibrutynibu, pacjenci ci rzadko są wyleczeni. W celu dalszej poprawy uzyskanych wyników, zmniejszenia toksyczności wynikającej z przedłużonego leczenia oraz obniżenia kosztów terapii, zaproponowano ten protokół w oparciu o dawkę dostosowaną do odpowiedzi na spersonalizowane leczenie u każdego pacjenta spełniającego wstępne kryteria. leczenia.

Jest to prospektywne, otwarte, wieloośrodkowe, niekontrolowane badanie II fazy, mające na celu ocenę odpowiedzi na zmniejszone dawki ibrutynibu po uzyskaniu całkowitej odpowiedzi hematologicznej lub trwałej częściowej odpowiedzi (utrzymującej się przez 3 lub więcej miesięcy) u pacjentów z rozpoznaniem CLL leczonych kryteriami, pierwsza linia lub nawrót / oporny na leczenie.

Projekt badania składa się z 2 faz:

FAZA I: Leczenie Ibrutinibem 420mg/dobę (3 kapsułki). Kontrole laboratoryjne, badanie fizykalne z oceną kardiologiczną będą wykonywane co 14 dni przez pierwsze 3 miesiące, następnie co 3 miesiące.

FAZA II: Po uzyskaniu całkowitej remisji hematologicznej lub częściowej utrzymującej się powyżej 3 miesięcy dawkę ibrutynibu zmniejsza się do 280 mg na dobę (2 kapsułki). Kontrole będą przeprowadzane co 2 miesiące przez 6 miesięcy. Jeśli utrzyma się całkowita/częściowa odpowiedź, kontynuuj kontrole co 3 miesiące.

Pacjenci, którzy osiągną fazę II, po 6 miesiącach, będą poddani CFM we krwi obwodowej. Jeśli MRD jest ujemny, należy wykonać CFM na szpiku kostnym.