Az ibrutinib a CLL-ben szenvedő betegek válaszreakciójához igazítva

A krónikus limfatikus leukémia a leukémia leggyakoribb formája felnőtteknél, leggyakrabban jellegzetes fenotípusú B-sejtek rosszindulatú klónjából ered. Megjelenése és klinikai lefolyása korántsem egységes. A betegek körülbelül egyharmada soha nem igényel kezelést, és hosszú a túlélése; egy másik harmadban a kezdeti indolens fázist a betegség progressziója követi; a betegek fennmaradó egyharmada agresszív betegségben szenved, és azonnali kezelést igényel.

A Rai és Binet staging rendszerek fejlesztése lehetővé tette a krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek három prognosztikai csoportba való felosztását: jó, közepes és rossz prognózisú.

A két állomásozó rendszer javította az azonnali kezelésre szoruló betegek azonosítását.

Az elmúlt években számos új kináz inhibitort terveztek, amelyek a BCR jelátviteli útvonal különböző komponenseit célozzák. A célpontok elsősorban a foszfatidil-inozitol 3'-kináz (PI3K) és a Bruton-tirozin-kináz (BTK) közé tartoznak. Ezen új gyógyszerek mindegyike olyan válaszmintázatú, amely a csomópontok csökkenését és a limfocitózis növekedését eredményezi, tükrözve a mikrokörnyezet modulációját, ami megakadályozhatja, hogy ezek a sejtek megkapják a mikrokörnyezet által kibocsátott túlélési jeleket. Ennél is fontosabb, hogy ezek a gyógyszerek képesek megkerülni a p53 deléciót, ami felveti annak a lehetőségét, hogy a csontvelőben és a nyirokcsomókban meglévő proliferatív készleteket célozzák meg, így a terápia közelebb kerül a p53 gyógyításához. betegség.

A krónikus limfatikus leukémia (CLL) kezelése a hematológiai daganatok terápiájának fejlődésének paradigmája. Kezdetben a CLL-terápia monodrugokat használt, amelyek fokozatosan duplettek és hármasok kombinációjához vezettek, amivel korábban soha nem értek el eredményeket. Valószínűleg az Ibrutinib kifejlesztése volt az a mérföldkő, amely megjelölte a leukémiás sejtek jelátviteli útvonalának jelentőségét a betegség progressziójában, megnyitva a CLL jelenlegi kezelésének alapját képező új célgyógyszerek vizsgálatát.

A kezelési paradigma megváltozik a BTK (Bruton tirozin kináz) (iBTK) gátlók jóváhagyásával olyan del17p és/vagy TP53 (MTP53) mutációban szenvedő betegeknél, akik korábban soha nem értek el teljes túlélést. Az első generációs iBKT Ibrutinib (I) vs Cl (Resonate 2) randomizált vizsgálata után gyorsan ez az iBTK minden betegnél jóváhagyta az első vonalbeli kezelést. Röviddel ezután a második generációs iBTK acalabrutinib (A) jóváhagyásra kerül. 2020 júniusában a National Cancer Center Net (NCCN) irányelvei ezeket a szereket a CLL kezdeti kezelésében részesítették előnyben, és az észak-amerikai szakértők által választott szerekké teszik őket.

Mato 197 betegen végzett tanulmánya szerint az ibrutinib dózisának csökkentése esetén a DFS és az OS egyenrangúságát mutatták ki egyik és másik csoport között. Az esetek több mint felében orvosi döntés alapján csökkentették a dózist káros hatások hiányában is.

Advani és munkatársai által végzett farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatban nem figyeltek meg szignifikáns különbségeket a BTK-receptor telítési pontjában, jó klinikai választ mutató csökkentett dózis mellett.

Chen és munkatársai kísérleti vizsgálatot végeztek 11 betegen, 3 fázisban csökkentve a dózist a standardtól kezdve, a második fázisban 280 mg/nap, a harmadikban pedig 140 mg/nap, összehasonlítva a plazmatikus és intracelluláris farmakokinetikát, valamint a BTK elfoglaltságát a válasz farmakodinámiája, amely azt mutatja, hogy a legalacsonyabb dózis elegendő volt a BTK-receptor >95%-ának elfoglalására és a downstream BTK-jel gátlására.

Annak ellenére, hogy az ibrutinib alkalmazása során rossz prognózisú krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegeknél javultak az eredmények, ezek a betegek ritkán gyógyulnak meg. Az elért eredmények további javítása, a hosszan tartó kezelés okozta toxicitás csökkentése és a terápia költségeinek csökkentése érdekében ezt a protokollt a személyre szabott kezelésre adott válaszreakcióhoz igazított dózis alapján javasolták minden egyes betegnél, aki megfelel a kezdeti kritériumoknak. a kezelésről.

Ez egy prospektív, nyílt, többközpontú, nem kontrollált II. fázisú vizsgálat, amelynek célja a csökkentett ibrutinib dózisokra adott válasz értékelése teljes hematológiai válasz vagy tartós részleges válasz elérése után (3 vagy több hónapig), olyan betegeknél, akiknél CLL-t diagnosztizáltak kritériumkezelés mellett, első vonal vagy relapszus / tűzálló.

A tanulmány tervezése 2 szakaszból áll:

I. FÁZIS: Kezelés Ibrutinibbel 420 mg/nap (3 kapszula). Laboratóriumi kontrollok, fizikális vizsgálat kardiológiai értékeléssel az első 3 hónapban 14 naponta, majd 3 havonta kerül sor.

II. FÁZIS: A teljes hematológiai vagy tartós részleges remisszió elérésekor több mint 3 hónapig az Ibrutinib adagját napi 280 mg-ra (2 kapszula) csökkentik. Az ellenőrzéseket 2 havonta végezzük 6 hónapon keresztül. Ha a teljes/részleges válasz továbbra is fennáll, folytassa az ellenőrzéseket 3 havonta.

Azoknál a betegeknél, akik 6 hónapos korban elérik a II. fázist, a CFM-et perifériás vérben végzik el. Ha az MRD negatív, CFM-et kell végezni a csontvelőn.