Ibrutinib adattato alla risposta nei pazienti con CLL

La leucemia linfatica cronica è la forma più comune di leucemia negli adulti, il più delle volte derivante da un clone maligno di cellule B con un fenotipo caratteristico. È tutt'altro che uniforme nella presentazione e nel decorso clinico. Circa un terzo dei pazienti non necessita mai di cure e ha una lunga sopravvivenza; in un altro terzo, una prima fase indolente è seguita dalla progressione della malattia; il restante terzo dei pazienti ha una malattia aggressiva all'esordio e richiede un trattamento immediato.

Lo sviluppo dei sistemi di stadiazione Rai e Binet ha permesso di suddividere i pazienti con leucemia linfatica cronica in tre gruppi prognostici: prognosi buona, intermedia e infausta.

I due sistemi di stadiazione hanno migliorato l'identificazione dei pazienti che necessitano di un trattamento immediato.

Negli ultimi anni, è stata progettata una varietà di nuovi inibitori della chinasi che mirano a vari componenti della via di segnalazione BCR. Gli obiettivi includono principalmente la fosfatidilinositolo 3'chinasi (PI3K) e la tirosina chinasi di Bruton (BTK). Tutti questi nuovi farmaci condividono un modello di risposta che si traduce in riduzione linfonodale e aumento della linfocitosi, riflettendo la modulazione del microambiente, che potrebbe impedire a queste cellule di ricevere segnali di sopravvivenza emessi dal microambiente. Ancora più importante, questi farmaci sembrano essere in grado di aggirare la delezione di p53, aumentando la possibilità che possano colpire i pool proliferativi esistenti nel midollo osseo e nei linfonodi, avvicinando così la terapia alla cura della p53. patologia.

Il trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) rappresenta il paradigma dei progressi nella terapia delle neoplasie ematologiche. Nei suoi inizi la terapia della LLC utilizzava monofarmaci che gradualmente hanno portato alla loro combinazione in duple e triplette con le quali si sono ottenuti risultati mai ottenuti prima. Lo sviluppo di Ibrutinib è stato probabilmente la pietra miliare che ha segnato l'importanza delle vie di segnalazione delle cellule leucemiche nella progressione della malattia, aprendo la ricerca di nuovi farmaci bersaglio che costituiscono la base dell'attuale trattamento della CLL.

Il paradigma del trattamento cambia con l'approvazione degli inibitori BTK (Bruton tirosina chinasi) (iBTK) in pazienti con mutazioni del17p e/o TP53 (MTP53), che hanno raggiunto risultati di sopravvivenza globale mai raggiunti prima. Subito dopo lo studio randomizzato dell'iBKT di prima generazione Ibrutinib (I) vs Cl (Resonate 2), questo iBTK ha ottenuto l'approvazione per il trattamento di prima linea in tutti i pazienti. Poco dopo, viene approvato l'acalabrutinib (A) iBTK di seconda generazione. Nel giugno 2020, le linee guida del National Cancer Center Net (NCCN) collocano questi agenti come preferiti nel trattamento iniziale della CLL e li rendono gli agenti preferiti dagli esperti nordamericani.

Secondo lo studio di Mato basato su 197 pazienti, la parità di DFS e OS tra un gruppo e l'altro è stata dimostrata quando la dose di ibrutinib è ridotta. In più della metà dei casi, la riduzione della dose è avvenuta su decisione medica anche in assenza di effetti avversi.

In uno studio di farmacocinetica e farmacodinamica condotto da Advani et al.

Chen et al hanno condotto uno studio pilota su 11 pazienti riducendo la dose in 3 fasi partendo dallo standard, una seconda fase con 280 mg/die e una terza con 140 mg/die, confrontando la farmacocinetica plasmatica e intracellulare e l'occupazione di BTK insieme alla farmacodinamica della risposta, dimostrando che la dose più bassa era sufficiente per occupare> 95% del recettore BTK e inibire il segnale BTK a valle.

Nonostante i miglioramenti nei risultati per i pazienti con leucemia linfocitica cronica a prognosi sfavorevole osservati con ibrutinib, questi pazienti sono raramente curati. Per migliorare ulteriormente i risultati ottenuti, ridurre la tossicità generata dal trattamento prolungato e ridurre i costi della terapia, questo protocollo viene proposto sulla base di una dose adattata alla risposta al trattamento personalizzato in ciascun paziente che soddisfa i criteri iniziali. di trattamento.

Questo è uno studio di fase II prospettico, in aperto, multicentrico, non controllato per valutare la risposta a dosi ridotte di ibrutinib dopo aver ottenuto una risposta ematologica completa o una risposta parziale persistente (per 3 o più mesi), in pazienti con diagnosi di CLL con criteri di trattamento, prima linea o ricaduto/refrattario.

Il disegno dello studio si compone di 2 fasi:

FASE I: Trattamento con Ibrutinib 420 mg/giorno (3 capsule). Controlli di laboratorio, esame fisico con valutazione cardiologica verranno eseguiti ogni 14 giorni nei primi 3 mesi, poi ogni 3 mesi.

FASE II: Dopo aver raggiunto una remissione ematologica completa o una remissione parziale prolungata per più di 3 mesi, la dose di Ibrutinib è ridotta a 280 mg al giorno (2 capsule). I controlli saranno effettuati ogni 2 mesi per 6 mesi. Se si mantiene una risposta completa/parziale, continuare con i controlli ogni 3 mesi.

I pazienti che raggiungono la fase II, a 6 mesi, verranno eseguiti CFM nel sangue periferico. Se la MRD è negativa, la CFM dovrebbe essere eseguita sul midollo osseo.