Ibrutinib tilpasset respons hos pasienter med KLL

Kronisk lymfatisk leukemi er den vanligste formen for leukemi hos voksne, som oftest oppstår fra en ondartet klon av B-celler med en karakteristisk fenotype. Den er langt fra enhetlig i presentasjon og klinisk forløp. Omtrent en tredjedel av pasientene trenger aldri behandling og har lang overlevelse; i en annen tredjedel etterfølges en innledende indolent fase av sykdomsprogresjon; den resterende tredjedelen av pasientene har aggressiv sykdom ved utbruddet og krever umiddelbar behandling.

Utviklingen av Rai- og Binet-staging-systemene har gjort det mulig å dele pasienter med kronisk lymfatisk leukemi i tre prognostiske grupper: god, middels og dårlig prognose.

De to iscenesettelsessystemene har forbedret identifiseringen av pasienter som trenger umiddelbar behandling.

De siste årene har en rekke nye kinasehemmere blitt designet som retter seg mot ulike komponenter i BCR-signalveien. Mål inkluderer først og fremst fosfatidylinositol 3'kinase (PI3K) og Brutons tyrosinkinase (BTK). Alle disse nye medikamentene deler et responsmønster som resulterer i nodal reduksjon og økt lymfocytose, noe som reflekterer modulering av mikromiljøet, noe som kan hindre disse cellene i å motta overlevelsessignaler som sendes ut av mikromiljøet. Enda viktigere, disse stoffene ser ut til å være i stand til å omgå p53-sletting, noe som øker muligheten for at de kan målrette mot eksisterende proliferative bassenger i benmargen og lymfeknuter, og dermed bringe terapi nærmere å kurere p53. sykdom.

Behandlingen av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) representerer paradigmet for fremskritt i behandlingen av hematologiske neoplasmer. I begynnelsen brukte CLL-terapi monolegemidler som gradvis førte til kombinasjonen i dupler og trillinger som aldri før oppnådde resultater. Utviklingen av Ibrutinib var sannsynligvis milepælen som markerte viktigheten av signalveiene til leukemiske celler i utviklingen av sykdommen, og åpnet undersøkelsen av nye målmedisiner som utgjør grunnlaget for dagens behandling ved KLL.

Behandlingsparadigmet endres med godkjenning av BTK (Bruton tyrosinkinase) (iBTK)-hemmere hos pasienter med del17p og/eller TP53 (MTP53) mutasjoner, som har oppnådd samlede overlevelsesresultater som aldri har blitt oppnådd før. Raskt etter den randomiserte studien av førstegenerasjons iBKT Ibrutinib (I) vs Cl (Resonate 2), oppnådde denne iBTK godkjenning for førstelinjebehandling hos alle pasienter. Kort tid etter godkjennes andre generasjon iBTK acalabrutinib (A). I juni 2020 plasserer retningslinjer fra National Cancer Center Net (NCCN) disse midlene som foretrukket i den første behandlingen av CLL og gjør dem til de foretrukne midlene blant nordamerikanske eksperter.

I følge studien til Mato basert på 197 pasienter, har paritet i DFS og OS mellom en gruppe og en annen blitt vist når ibrutinib-dosen reduseres. I mer enn halvparten av tilfellene var dosereduksjonen ved medisinsk beslutning selv i fravær av bivirkninger.

Ingen signifikante forskjeller i metningspunktet til BTK-reseptoren med god klinisk respons med redusert dose er observert i en farmakokinetisk og farmakodynamisk studie utført av Advani et al.

Chen et al utførte en pilotstudie på 11 pasienter som reduserte dosen i 3 faser som startet med standarden, en andre fase med 280 mg/dag og en tredje med 140 mg/dag, og sammenlignet plasmatisk og intracellulær farmakokinetikk og okkupasjonen av BTK sammen med respons farmakodynamikk, som viser at den laveste dosen var tilstrekkelig til å okkupere >95 % av BTK-reseptoren og hemme nedstrøms BTK-signalet.

Til tross for forbedringene i resultatene for pasienter med dårlig prognose, kronisk lymfatisk leukemi sett med ibrutinib, blir disse pasientene sjelden helbredet. For ytterligere å forbedre de oppnådde resultatene, redusere toksisiteten som genereres av langvarig behandling og redusere kostnadene ved terapi, foreslås denne protokollen basert på en dose tilpasset responsen på personlig behandling hos hver pasient som oppfyller de innledende kriteriene. av behandling.

Dette er en prospektiv, åpen, multisenter, ukontrollert fase II-studie for å evaluere responsen på reduserte doser av ibrutinib etter å ha oppnådd fullstendig hematologisk respons eller vedvarende delvis respons (i 3 eller flere måneder), hos pasienter diagnostisert med KLL med kriteriebehandling, første linje eller tilbakefall / refraktær.

Studiedesignet består av 2 faser:

FASE I: Behandling med Ibrutinib 420mg/dag (3 kapsler). Laboratoriekontroller, fysisk undersøkelse med kardiologisk utredning vil bli utført hver 14. dag i løpet av de første 3 månedene, deretter hver 3. måned.

FASE II: Ved oppnåelse av fullstendig hematologisk eller vedvarende delvis remisjon i mer enn 3 måneder, reduseres Ibrutinib-dosen til 280 mg per dag (2 kapsler). Kontroller vil bli utført hver 2. måned i 6 måneder. Hvis fullstendig/delvis respons opprettholdes, fortsett med kontroller hver tredje måned.

Pasienter som når fase II, ved 6 måneder, vil CFM utføres i perifert blod. Hvis MRD er negativ, bør CFM utføres på benmargen.