Ibrutinib tilpasset respons hos patienter med CLL

Kronisk lymfatisk leukæmi er den mest almindelige form for leukæmi hos voksne, som oftest opstår fra en ondartet klon af B-celler med en karakteristisk fænotype. Det er langt fra ensartet i præsentation og klinisk forløb. Omkring en tredjedel af patienterne behøver aldrig behandling og har en lang overlevelse; i en anden tredjedel efterfølges en indledende indolent fase af sygdomsprogression; den resterende tredjedel af patienterne har aggressiv sygdom ved debut og kræver øjeblikkelig behandling.

Udviklingen af ​​Rai- og Binet-stadiesystemerne har gjort det muligt at opdele patienter med kronisk lymfatisk leukæmi i tre prognostiske grupper: god, mellemliggende og dårlig prognose.

De to iscenesættelsessystemer har forbedret identifikation af patienter, der har behov for øjeblikkelig behandling.

I de senere år er en række nye kinasehæmmere blevet designet, der målretter mod forskellige komponenter i BCR-signalvejen. Mål omfatter primært phosphatidylinositol 3'kinase (PI3K) og Brutons tyrosinkinase (BTK). Alle disse nye lægemidler deler et responsmønster, der resulterer i nodal reduktion og øget lymfocytose, hvilket afspejler modulering af mikromiljøet, hvilket kunne forhindre disse celler i at modtage overlevelsessignaler udsendt af mikromiljøet. Endnu vigtigere er det, at disse lægemidler ser ud til at være i stand til at omgå p53 deletion, hvilket øger muligheden for, at de kan målrette eksisterende proliferative pools i knoglemarven og lymfeknuderne, og dermed bringe terapi tættere på at helbrede p53. sygdom.

Behandlingen af ​​kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) repræsenterer paradigmet for fremskridt i behandlingen af ​​hæmatologiske neoplasmer. I sin begyndelse brugte CLL-terapi monolægemidler, der gradvist førte til deres kombination i dupletter og trillinger, hvormed resultater aldrig før opnåedes blev opnået. Udviklingen af ​​Ibrutinib var formentlig den milepæl, der markerede vigtigheden af ​​leukæmicellers signalveje i udviklingen af ​​sygdommen, hvilket åbnede undersøgelsen af ​​nye mållægemidler, der udgør grundlaget for den nuværende behandling af CLL.

Behandlingsparadigmet ændres med godkendelsen af ​​BTK (Bruton tyrosinkinase) (iBTK) hæmmere hos patienter med del17p og/eller TP53 (MTP53) mutationer, som har opnået overordnede overlevelsesresultater, der aldrig er opnået før. Hurtigt efter den randomiserede undersøgelse af førstegenerations iBKT Ibrutinib (I) vs Cl (Resonate 2), opnåede denne iBTK godkendelse til førstelinjebehandling hos alle patienter. Kort efter godkendes anden generation af iBTK acalabrutinib (A). I juni 2020 placerer retningslinjerne fra National Cancer Center Net (NCCN) disse midler som foretrukne i den indledende behandling af CLL og gør dem til de foretrukne midler blandt nordamerikanske eksperter.

Ifølge Matos undersøgelse baseret på 197 patienter er der vist paritet i DFS og OS mellem en gruppe og en anden, når ibrutinib-dosis er reduceret. I mere end halvdelen af ​​tilfældene skete dosisreduktionen ved lægelig beslutning, selv i fravær af bivirkninger.

Ingen signifikante forskelle i mætningspunktet for BTK-receptoren med god klinisk respons med reduceret dosis er observeret i en farmakokinetisk og farmakodynamisk undersøgelse udført af Advani et al.

Chen et al udførte et pilotstudie på 11 patienter, der reducerede dosis i 3 faser, begyndende med standarden, en anden fase med 280 mg/dag og en tredje med 140 mg/dag, hvor man sammenlignede plasmatisk og intracellulær farmakokinetik og besættelsen af ​​BTK sammen med respons farmakodynamik, der viser, at den laveste dosis var tilstrækkelig til at optage >95 % af BTK-receptoren og hæmme nedstrøms BTK-signalet.

På trods af de forbedringer i resultaterne for patienter med dårlig prognose, kronisk lymfatisk leukæmi set med ibrutinib, bliver disse patienter sjældent helbredt. For yderligere at forbedre de opnåede resultater, reducere toksiciteten fra langvarig behandling og reducere omkostningerne ved terapi, foreslås denne protokol baseret på en dosis tilpasset responsen på personlig behandling hos hver patient, der opfylder de oprindelige kriterier. af behandling.

Dette er et prospektivt, åbent, multicenter, ukontrolleret fase II-studie for at evaluere responsen på reducerede doser af ibrutinib efter opnåelse af fuldstændig hæmatologisk respons eller vedvarende delvis respons (i 3 eller flere måneder) hos patienter diagnosticeret med CLL med kriteriebehandling, første linje eller tilbagefald / refraktær.

Studiedesignet består af 2 faser:

FASE I: Behandling med Ibrutinib 420 mg/dag (3 kapsler). Laboratoriekontroller, fysisk undersøgelse med kardiologisk vurdering vil blive udført hver 14. dag i de første 3 måneder, derefter hver 3. måned.

FASE II: Efter opnåelse af fuldstændig hæmatologisk eller vedvarende delvis remission i mere end 3 måneder, reduceres Ibrutinib-dosis til 280 mg dagligt (2 kapsler). Kontroller vil blive udført hver 2. måned i 6 måneder. Hvis fuldstændig/delvis respons er vedvarende, fortsæt med kontrol hver 3. måned.

Patienter, der når fase II, efter 6 måneder, vil CFM blive udført i perifert blod. Hvis MRD er negativ, bør CFM udføres på knoglemarven.