Ibrutinib přizpůsobený odpovědi u pacientů s CLL

Chronická lymfatická leukémie je nejčastější formou leukémie u dospělých, nejčastěji vznikající z maligního klonu B buněk s charakteristickým fenotypem. Není zdaleka jednotná v prezentaci a klinickém průběhu. Asi třetina pacientů nikdy nevyžaduje léčbu a má dlouhé přežití; v další třetině je počáteční indolentní fáze následována progresí onemocnění; zbývající třetina pacientů má agresivní onemocnění na počátku a vyžaduje okamžitou léčbu.

Vývoj stagingových systémů Rai a Binet umožnil rozdělení pacientů s chronickou lymfocytární leukémií do tří prognostických skupin: dobrá, střední a špatná prognóza.

Dva stagingové systémy zlepšily identifikaci pacientů, kteří potřebují okamžitou léčbu.

V posledních letech byla navržena řada nových inhibitorů kináz, které se zaměřují na různé složky signální dráhy BCR. Mezi cíle patří především fosfatidylinositol 3'kináza (PI3K) a Brutonova tyrosinkináza (BTK). Všechny tyto nové léky sdílejí vzorec odezvy, který vede k redukci uzlin a zvýšené lymfocytóze, což odráží modulaci mikroprostředí, což by mohlo těmto buňkám bránit v přijímání signálů o přežití vysílaných mikroprostředím. Ještě důležitější je, že se zdá, že tyto léky jsou schopny obejít deleci p53, čímž se zvyšuje možnost, že se mohou zaměřit na existující proliferativní zásoby v kostní dřeni a lymfatických uzlinách, čímž se terapie přibližuje vyléčení p53. choroba.

Léčba chronické lymfatické leukémie (CLL) představuje paradigma pokroku v terapii hematologických novotvarů. V počátcích terapie CLL využívala monoléčiva, která postupně vedla k jejich kombinaci v dupletech a tripletech, s nimiž bylo dosaženo dosud nedosažitelných výsledků. Vývoj Ibrutinibu byl pravděpodobně mezníkem, který označil význam signálních drah leukemických buněk v progresi onemocnění a otevřel výzkum nových cílových léků, které tvoří základ současné léčby CLL.

Léčebné paradigma se mění schválením inhibitorů BTK (Bruton tyrozinkinázy) (iBTK) u pacientů s mutacemi del17p a/nebo TP53 (MTP53), kteří dosáhli výsledků celkového přežití, kterých nebylo dosud nikdy dosaženo. Rychle po randomizované studii první generace iBKT Ibrutinib (I) vs Cl (Resonate 2) dosáhl tento iBTK schválení pro léčbu první linie u všech pacientů. Krátce poté je schválena druhá generace iBTK acalabrutinibu (A). V červnu 2020 směrnice National Cancer Center Net (NCCN) řadí tyto látky jako preferované při počáteční léčbě CLL a činí z nich látky volby mezi severoamerickými odborníky.

Podle Matovy studie na 197 pacientech byla při snížení dávky ibrutinibu prokázána parita v DFS a OS mezi jednou skupinou a druhou. Ve více než polovině případů bylo snížení dávky na základě lékařského rozhodnutí, a to i při absenci nežádoucích účinků.

Ve farmakokinetické a farmakodynamické studii provedené Advani et al. nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v bodu nasycení BTK receptoru s dobrou klinickou odpovědí při snížené dávce.

Chen et al provedli pilotní studii na 11 pacientech, kteří redukovali dávku ve 3 fázích počínaje standardem, ve druhé fázi s 280 mg/den a ve třetí při 140 mg/den, porovnávali plazmatickou a intracelulární farmakokinetiku a obsazení BTK spolu s farmakodynamiky odpovědi, což ukazuje, že nejnižší dávka byla dostatečná k obsazení >95 % BTK receptoru a inhibici downstream signálu BTK.

Navzdory zlepšení výsledků u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií se špatnou prognózou pozorovaným u ibrutinibu jsou tito pacienti zřídka vyléčeni. Pro další zlepšení získaných výsledků, snížení toxicity generované prodlouženou léčbou a snížení nákladů na terapii je tento protokol navržen na základě dávky přizpůsobené odpovědi na personalizovanou léčbu u každého pacienta, který splňuje počáteční kritéria. léčby.

Toto je prospektivní, otevřená, multicentrická, nekontrolovaná studie fáze II, která hodnotí odpověď na snížené dávky ibrutinibu po dosažení kompletní hematologické odpovědi nebo přetrvávající částečné odpovědi (po dobu 3 nebo více měsíců) u pacientů s diagnostikovanou CLL s léčbou podle kritérií, první linie nebo recidivující/refrakterní.

Návrh studie se skládá ze 2 fází:

FÁZE I: Léčba Ibrutinibem 420 mg/den (3 tobolky). Laboratorní kontroly, fyzikální vyšetření s kardiologickým vyhodnocením bude prováděno každých 14 dní během prvních 3 měsíců, poté každé 3 měsíce.

FÁZE II: Po dosažení kompletní hematologické nebo trvalé parciální remise po dobu delší než 3 měsíce se dávka ibrutinibu sníží na 280 mg denně (2 tobolky). Kontroly budou prováděny každé 2 měsíce po dobu 6 měsíců. Pokud je úplná/částečná odpověď trvalá, pokračujte v kontrolách každé 3 měsíce.

U pacientů, kteří dosáhnou fáze II, po 6 měsících, bude CFM provedena v periferní krvi. Pokud je MRD negativní, měla by být provedena CFM na kostní dřeni.