Ibrutinib angepasst an das Ansprechen bei Patienten mit CLL

Chronische lymphatische Leukämie ist die häufigste Form der Leukämie bei Erwachsenen und entsteht meist durch einen bösartigen Klon von B-Zellen mit einem charakteristischen Phänotyp. Es ist alles andere als einheitlich in Präsentation und klinischem Verlauf. Etwa ein Drittel der Patienten benötigt nie eine Behandlung und hat ein langes Überleben; bei einem weiteren Drittel folgt auf eine anfängliche indolente Phase ein Fortschreiten der Krankheit; Das verbleibende Drittel der Patienten hat zu Beginn eine aggressive Erkrankung und erfordert eine sofortige Behandlung.

Die Entwicklung der Stadieneinteilung nach Rai und Binet hat die Einteilung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie in drei prognostische Gruppen ermöglicht: gute, mittlere und schlechte Prognose.

Die beiden Staging-Systeme haben die Identifizierung von Patienten verbessert, die eine sofortige Behandlung benötigen.

In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl neuer Kinase-Inhibitoren entwickelt, die auf verschiedene Komponenten des BCR-Signalwegs abzielen. Zu den Zielen gehören hauptsächlich Phosphatidylinositol-3'-Kinase (PI3K) und Brutons Tyrosinkinase (BTK). Alle diese neuen Medikamente haben ein gemeinsames Reaktionsmuster, das zu einer Verringerung der Lymphknoten und einer erhöhten Lymphozytose führt, was eine Modulation der Mikroumgebung widerspiegelt, die diese Zellen daran hindern könnte, Überlebenssignale zu empfangen, die von der Mikroumgebung ausgesendet werden. Noch wichtiger ist, dass diese Medikamente in der Lage zu sein scheinen, die p53-Deletion zu umgehen, was die Möglichkeit erhöht, dass sie auf bestehende proliferative Pools im Knochenmark und in den Lymphknoten abzielen und so die Therapie der Heilung von p53 näher bringen. Krankheit.

Die Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) repräsentiert das Paradigma der Fortschritte in der Therapie hämatologischer Neoplasien. In ihren Anfängen verwendete die CLL-Therapie Monodrugs, die nach und nach zu ihrer Kombination in Dubletten und Drillingen führten, mit denen nie zuvor erzielte Ergebnisse erzielt wurden. Die Entwicklung von Ibrutinib war wahrscheinlich der Meilenstein, der die Bedeutung der Signalwege von Leukämiezellen für das Fortschreiten der Krankheit deutlich machte und die Erforschung neuer Zielmedikamente eröffnete, die die Grundlage der derzeitigen Behandlung von CLL bilden.

Das Behandlungsparadigma ändert sich mit der Zulassung von BTK (Bruton Tyrosinkinase) (iBTK)-Inhibitoren bei Patienten mit del17p- und/oder TP53 (MTP53)-Mutationen, die bisher unerreichte Gesamtüberlebensergebnisse erzielt haben. Kurz nach der randomisierten Studie der ersten Generation des iBKT Ibrutinib (I) vs. Cl (Resonate 2) erhielt dieses iBTK die Zulassung für die Erstlinientherapie bei allen Patienten. Kurz darauf wird das iBTK Acalabrutinib (A) der zweiten Generation zugelassen. Im Juni 2020 stufen die Richtlinien des National Cancer Center Net (NCCN) diese Mittel als bevorzugt in der Erstbehandlung von CLL ein und machen sie unter nordamerikanischen Experten zum Mittel der Wahl.

Laut der Studie von Mato mit 197 Patienten wurde bei reduzierter Ibrutinib-Dosis eine Parität bei DFS und OS zwischen den beiden Gruppen gezeigt. In mehr als der Hälfte der Fälle erfolgte die Dosisreduktion auch ohne Nebenwirkungen durch ärztliche Entscheidung.

In einer pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Studie, die von Advani et al.

Chen et al. führten eine Pilotstudie an 11 Patienten durch, die die Dosis in 3 Phasen reduzierten, beginnend mit dem Standard, einer zweiten Phase mit 280 mg/Tag und einer dritten mit 140 mg/Tag, wobei sie die plasmatische und intrazelluläre Pharmakokinetik und die Besetzung von BTK zusammen mit dem verglichen Response-Pharmakodynamik, die zeigte, dass die niedrigste Dosis ausreichte, um > 95 % des BTK-Rezeptors zu besetzen und das nachgeschaltete BTK-Signal zu hemmen.

Trotz der verbesserten Ergebnisse bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie mit schlechter Prognose, die unter Ibrutinib beobachtet wurden, werden diese Patienten selten geheilt. Um die erzielten Ergebnisse weiter zu verbessern, die durch eine längere Behandlung verursachte Toxizität zu verringern und die Therapiekosten zu senken, wird dieses Protokoll auf der Grundlage einer Dosis vorgeschlagen, die an das Ansprechen auf die personalisierte Behandlung bei jedem Patienten angepasst ist, der die ursprünglichen Kriterien erfüllt. der Behandlung.

Dies ist eine prospektive, unverblindete, multizentrische, unkontrollierte Phase-II-Studie zur Bewertung des Ansprechens auf reduzierte Ibrutinib-Dosen nach Erreichen eines vollständigen hämatologischen Ansprechens oder anhaltenden partiellen Ansprechens (für 3 oder mehr Monate) bei Patienten mit diagnostizierter CLL und kriterienbezogener Behandlung. Erstlinie oder rezidiviert / refraktär.

Das Studiendesign besteht aus 2 Phasen:

PHASE I: Behandlung mit Ibrutinib 420 mg/Tag (3 Kapseln). Laborkontrollen, körperliche Untersuchung mit kardiologischer Beurteilung werden in den ersten 3 Monaten alle 14 Tage durchgeführt, dann alle 3 Monate.

PHASE II: Nach Erreichen einer vollständigen hämatologischen oder anhaltenden partiellen Remission für mehr als 3 Monate wird die Ibrutinib-Dosis auf 280 mg pro Tag (2 Kapseln) reduziert. Kontrollen werden alle 2 Monate für 6 Monate durchgeführt. Wenn das vollständige/teilweise Ansprechen anhält, fahren Sie mit den Kontrolluntersuchungen alle 3 Monate fort.

Bei Patienten, die nach 6 Monaten Phase II erreichen, wird CFM im peripheren Blut durchgeführt. Wenn die MRD negativ ist, sollte eine CFM am Knochenmark durchgeführt werden.