Ibrutinib adaptado a la respuesta en pacientes con LLC

La leucemia linfática crónica es la forma más común de leucemia en adultos y, con mayor frecuencia, surge de un clon maligno de células B con un fenotipo característico. Está lejos de ser uniforme en presentación y curso clínico. Alrededor de un tercio de los pacientes nunca requieren tratamiento y tienen una larga supervivencia; en otro tercio, una fase indolente inicial es seguida por la progresión de la enfermedad; el tercio restante de los pacientes tiene una enfermedad agresiva al inicio y requiere tratamiento inmediato.

El desarrollo de los sistemas de estadificación de Rai y Binet ha permitido dividir a los pacientes con leucemia linfocítica crónica en tres grupos de pronóstico: buen, intermedio y mal pronóstico.

Los dos sistemas de estadificación han mejorado la identificación de pacientes que necesitan tratamiento inmediato.

En los últimos años, se ha diseñado una variedad de nuevos inhibidores de cinasas que se dirigen a varios componentes de la ruta de señalización de BCR. Los objetivos incluyen principalmente la fosfatidilinositol 3' quinasa (PI3K) y la tirosina quinasa de Bruton (BTK). Todos estos nuevos fármacos comparten un patrón de respuesta que da como resultado una reducción de los ganglios y un aumento de la linfocitosis, lo que refleja la modulación del microambiente, lo que podría impedir que estas células reciban las señales de supervivencia emitidas por el microambiente. Más importante aún, estos medicamentos parecen ser capaces de eludir la eliminación de p53, lo que aumenta la posibilidad de que puedan dirigirse a los grupos proliferativos existentes en la médula ósea y los ganglios linfáticos, lo que acerca la terapia a la curación de p53. enfermedad.

El tratamiento de la leucemia linfática crónica (LLC) representa el paradigma de los avances en la terapia de las neoplasias hematológicas. En sus inicios, la terapia de la LLC utilizaba monofármacos que paulatinamente condujeron a su combinación en dupletes y tripletes con los que se conseguían resultados nunca antes obtenidos. El desarrollo de Ibrutinib fue probablemente el hito que marcó la importancia de las vías de señalización de las células leucémicas en la progresión de la enfermedad, abriendo la investigación de nuevos fármacos diana que constituyen la base del tratamiento actual en LLC.

El paradigma de tratamiento cambia con la aprobación de los inhibidores de BTK (Bruton tyrosine kinase) (iBTK) en pacientes con mutaciones del17p y/o TP53 (MTP53), que han logrado resultados de supervivencia global nunca antes alcanzados. Poco después del estudio aleatorizado de iBKT Ibrutinib (I) de primera generación frente a Cl (Resonate 2), este iBTK logró la aprobación para el tratamiento de primera línea en todos los pacientes. Poco después, se aprueba el iBTK acalabrutinib (A) de segunda generación. En junio de 2020, las pautas de National Cancer Center Net (NCCN) colocan a estos agentes como los preferidos en el tratamiento inicial de la CLL y los convierten en los agentes preferidos entre los expertos norteamericanos.

Según el estudio de Mato basado en 197 pacientes, se ha demostrado paridad en SLE y SG entre un grupo y otro cuando se reduce la dosis de ibrutinib. En más de la mitad de los casos, la reducción de dosis fue por decisión médica incluso en ausencia de efectos adversos.

No se observan diferencias significativas en el punto de saturación del receptor BTK con buena respuesta clínica a dosis reducida en un estudio farmacocinético y farmacodinámico realizado por Advani et al.

Chen et al realizaron un estudio piloto en 11 pacientes reduciendo la dosis en 3 fases comenzando con la estándar, una segunda fase con 280 mg/día y una tercera con 140 mg/día, comparando la farmacocinética plasmática, intracelular y la ocupación de BTK junto con la farmacodinámica de respuesta, que muestra que la dosis más baja fue suficiente para ocupar> 95% del receptor BTK e inhibir la señal BTK aguas abajo.

A pesar de las mejoras en los resultados de los pacientes con leucemia linfocítica crónica de mal pronóstico observadas con ibrutinib, estos pacientes rara vez se curan. Para mejorar aún más los resultados obtenidos, reducir la toxicidad generada por tratamientos prolongados y reducir los costes de la terapia, se propone este protocolo basado en una dosis adaptada a la respuesta al tratamiento personalizado en cada paciente que cumpla los criterios iniciales. de tratamiento

Este es un estudio de fase II, prospectivo, abierto, multicéntrico, no controlado para evaluar la respuesta a dosis reducidas de ibrutinib después de lograr una respuesta hematológica completa o una respuesta parcial persistente (durante 3 o más meses), en pacientes con diagnóstico de LLC con criterios de tratamiento, primera línea o recidivante/refractario.

El diseño del estudio consta de 2 fases:

FASE I: Tratamiento con Ibrutinib 420mg/día (3 cápsulas). Se realizarán controles de laboratorio, examen físico con evaluación cardiológica cada 14 días durante los primeros 3 meses, luego cada 3 meses.

FASE II: Al lograr remisión hematológica completa o parcial sostenida por más de 3 meses, se reduce la dosis de Ibrutinib a 280 mg por día (2 cápsulas). Los controles se realizarán cada 2 meses durante 6 meses. Si se mantiene la respuesta completa/parcial, continuar con controles cada 3 meses.

A los pacientes que lleguen a la fase II, a los 6 meses, se les realizará CFM en sangre periférica. Si MRD es negativo, se debe realizar CFM en la médula ósea.