Ibrutinibi mukautettu vasteeseen potilailla, joilla on CLL

Krooninen lymfaattinen leukemia on yleisin leukemian muoto aikuisilla, ja se johtuu useimmiten pahanlaatuisesta B-solukloonista, jolla on tyypillinen fenotyyppi. Se ei ole läheskään yhtenäinen esityksen ja kliinisen kulun suhteen. Noin kolmasosa potilaista ei koskaan tarvitse hoitoa ja heillä on pitkä eloonjääminen; toisessa kolmanneksessa alkuvaihetta seuraa taudin eteneminen; Lopulla kolmanneksella potilaista on aggressiivinen sairaus alussa ja ne tarvitsevat välitöntä hoitoa.

Rai- ja Binet-vaiheistusjärjestelmien kehitys on mahdollistanut kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavien potilaiden jakamisen kolmeen ennusteryhmään: hyvä, keskitaso ja huono ennuste.

Nämä kaksi jaksotusjärjestelmää ovat parantaneet välitöntä hoitoa tarvitsevien potilaiden tunnistamista.

Viime vuosina on suunniteltu useita uusia kinaasi-inhibiittoreita, jotka kohdistuvat BCR-signalointireitin eri komponentteihin. Kohteita ovat ensisijaisesti fosfatidyyli-inositoli-3'-kinaasi (PI3K) ja Brutonin tyrosiinikinaasi (BTK). Kaikilla näillä uusilla lääkkeillä on yhteinen vastemalli, joka johtaa solmukkeiden vähenemiseen ja lisääntyneeseen lymfosytoosiin, mikä heijastaa mikroympäristön modulaatiota, mikä saattaa estää näitä soluja vastaanottamasta mikroympäristön lähettämiä eloonjäämissignaaleja. Vielä tärkeämpää on, että nämä lääkkeet näyttävät pystyvän ohittamaan p53-deleetion, mikä lisää mahdollisuutta, että ne voivat kohdistua olemassa oleviin proliferatiivisiin pooleihin luuytimessä ja imusolmukkeissa, mikä tuo hoidon lähemmäksi p53:n parantamista. sairaus.

Kroonisen lymfaattisen leukemian (CLL) hoito edustaa edistyksen paradigmaa hematologisten kasvainten hoidossa. Alussa CLL-terapiassa käytettiin monolääkkeitä, jotka johtivat vähitellen niiden yhdistelmään kaksois- ja kolmiosaisina, joilla saavutettiin tuloksia, joita ei koskaan saavutettu. Ibrutinibin kehitys oli luultavasti virstanpylväs, joka osoitti leukeemisten solujen signalointireittien merkitystä taudin etenemisessä ja avasi tutkimuksen uusista kohdelääkkeistä, jotka muodostavat nykyisen CLL-hoidon perustan.

Hoitoparadigma muuttuu BTK (Bruton tyrosine kinase) (iBTK) estäjien hyväksymisen myötä potilailla, joilla on del17p- ja/tai TP53 (MTP53) mutaatiot ja jotka ovat saavuttaneet koskaan aiemmin saavuttamattomia kokonaiseloonjäämistuloksia. Pian ensimmäisen sukupolven iBKT Ibrutinib (I) vs Cl (Resonate 2) satunnaistetun tutkimuksen jälkeen tämä iBTK sai hyväksynnän ensilinjan hoitoon kaikilla potilailla. Pian tämän jälkeen toisen sukupolven iBTK acalabrutinib (A) hyväksytään. Kesäkuussa 2020 National Cancer Center Net (NCCN) -ohjeet asettavat nämä aineet suosituimpiksi CLL:n alkuhoidossa ja tekevät niistä Pohjois-Amerikan asiantuntijoiden suosituimmat aineet.

Maton 197 potilaaseen perustuvan tutkimuksen mukaan DFS:n ja OS:n pariteetti ryhmän ja toisen välillä on osoitettu, kun ibrutinibiannosta pienennetään. Yli puolessa tapauksista annoksen pienentäminen tapahtui lääketieteellisen päätöksen perusteella, vaikka haittavaikutuksia ei olisi ollutkaan.

Advanin et ai. suorittamassa farmakokineettisessä ja farmakodynaamisessa tutkimuksessa ei havaittu merkittäviä eroja BTK-reseptorin kyllästymispisteessä, jossa on hyvä kliininen vaste pienemmällä annoksella.

Chen ym. suorittivat pilottitutkimuksen 11 potilaalle, jotka pienensivät annosta kolmessa vaiheessa alkaen standardista, toisessa vaiheessa 280 mg/vrk ja kolmannessa annoksella 140 mg/vrk, vertaillen plasman ja solunsisäistä farmakokinetiikkaa ja BTK:n käyttöä yhdessä vasteen farmakodynamiikkaa, mikä osoitti, että pienin annos riitti valtaamaan > 95 % BTK-reseptorista ja inhiboimaan alavirran BTK-signaalia.

Huolimatta huonon ennusteen kroonista lymfosyyttistä leukemiaa sairastavien potilaiden tuloksista, joita on havaittu ibrutinibin käytön yhteydessä, nämä potilaat parantuvat harvoin. Saatujen tulosten parantamiseksi entisestään, pitkäkestoisesta hoidosta aiheutuvan toksisuuden vähentämiseksi ja hoidon kustannusten alentamiseksi tätä protokollaa ehdotetaan perustuen annokseen, joka on mukautettu yksilölliseen hoitovasteeseen jokaiselle potilaalle, joka täyttää alkuperäiset kriteerit. hoidosta.

Tämä on prospektiivinen, avoin, monikeskus, kontrolloimaton vaihe II tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida vastetta pienempiin ibrutinibiannoksiin täydellisen hematologisen vasteen tai jatkuvan osittaisen vasteen saavuttamisen jälkeen (vähintään 3 kuukauden ajan) potilailla, joilla on diagnosoitu CLL ja joilla on kriteerihoito, ensimmäinen rivi tai uusiutunut / tulenkestävä.

Opintosuunnitelma koostuu kahdesta vaiheesta:

VAIHE I: Hoito ibrutinibillä 420 mg/vrk (3 kapselia). Laboratoriotarkastukset, fyysinen tutkimus ja kardiologinen arviointi suoritetaan 14 päivän välein ensimmäisten 3 kuukauden aikana, sen jälkeen 3 kuukauden välein.

VAIHE II: Kun täydellinen hematologinen tai jatkuva osittainen remissio saavutetaan yli 3 kuukauden ajan, ibrutinibin annos pienennetään 280 mg:aan päivässä (2 kapselia). Tarkastukset suoritetaan 2 kuukauden välein 6 kuukauden ajan. Jos täydellinen/osittainen vaste säilyy, jatka tarkastuksia 3 kuukauden välein.

Potilaille, jotka saavuttavat vaiheen II 6 kuukauden iässä, CFM suoritetaan perifeerisestä verestä. Jos MRD on negatiivinen, luuytimelle tulee tehdä CFM.