Ibrutinib anpassad till respons hos patienter med KLL

Kronisk lymfatisk leukemi är den vanligaste formen av leukemi hos vuxna, oftast härrörande från en malign klon av B-celler med en karakteristisk fenotyp. Det är långt ifrån enhetligt i presentation och kliniskt förlopp. Ungefär en tredjedel av patienterna behöver aldrig behandling och har lång överlevnad; i en annan tredjedel följs en initial indolent fas av sjukdomsprogression; den återstående tredjedelen av patienterna har aggressiv sjukdom vid debut och kräver omedelbar behandling.

Utvecklingen av Rai och Binet iscensättningssystem har gjort det möjligt att dela upp patienter med kronisk lymfatisk leukemi i tre prognosgrupper: god, mellanliggande och dålig prognos.

De två iscensättningssystemen har förbättrat identifieringen av patienter som behöver omedelbar behandling.

Under de senaste åren har en mängd nya kinashämmare designats som riktar sig mot olika komponenter i BCR-signalvägen. Målen inkluderar främst fosfatidylinositol 3'kinas (PI3K) och Brutons tyrosinkinas (BTK). Alla dessa nya läkemedel delar ett svarsmönster som resulterar i nodal minskning och ökad lymfocytos, vilket återspeglar modulering av mikromiljön, vilket kan förhindra dessa celler från att ta emot överlevnadssignaler som sänds ut av mikromiljön. Ännu viktigare är att dessa läkemedel verkar kunna kringgå p53-deletion, vilket ökar möjligheten att de kan rikta in sig på befintliga proliferativa pooler i benmärgen och lymfkörtlarna, och därmed föra terapin närmare att bota p53. sjukdom.

Behandlingen av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) representerar paradigmet för framsteg i behandlingen av hematologiska neoplasmer. I sin början använde KLL-terapi monodroger som gradvis ledde till att de kombinerades i dupletter och trillingar med vilka resultat som aldrig tidigare uppnåtts uppnåddes. Utvecklingen av Ibrutinib var troligen den milstolpe som markerade betydelsen av leukemicellers signalvägar för sjukdomens fortskridande, vilket öppnade undersökningen av nya målläkemedel som utgör grunden för nuvarande behandling av KLL.

Behandlingsparadigmet förändras med godkännandet av BTK (Bruton tyrosinkinas) (iBTK)-hämmare hos patienter med del17p och/eller TP53 (MTP53) mutationer, som har uppnått övergripande överlevnadsresultat som aldrig har uppnåtts tidigare. Snabbt efter den randomiserade studien av första generationens iBKT Ibrutinib (I) vs Cl (Resonate 2), uppnådde denna iBTK godkännande för förstahandsbehandling hos alla patienter. Kort därefter godkänns andra generationens iBTK acalabrutinib (A). I juni 2020 placerar riktlinjerna från National Cancer Center Net (NCCN) dessa medel som föredragna i den initiala behandlingen av KLL och gör dem till de medel som är de mest populära bland nordamerikanska experter.

Enligt studien av Mato baserad på 197 patienter har paritet i DFS och OS mellan en grupp och en annan visats när ibrutinibdosen minskas. I mer än hälften av fallen skedde dosminskningen genom medicinskt beslut även i frånvaro av biverkningar.

Inga signifikanta skillnader i mättnadspunkten för BTK-receptorn med bra kliniskt svar med reducerad dos observerades i en farmakokinetisk och farmakodynamisk studie utförd av Advani et al.

Chen et al genomförde en pilotstudie på 11 patienter som reducerade dosen i 3 faser som började med standarden, en andra fas med 280 mg/dag och en tredje med 140 mg/dag, och jämförde plasmatisk och intracellulär farmakokinetik och ockupationen av BTK tillsammans med svarsfarmakodynamik, vilket visar att den lägsta dosen var tillräcklig för att ockupera >95 % av BTK-receptorn och hämma nedströms BTK-signalen.

Trots förbättringarna i resultat för patienter med dålig prognos kronisk lymfatisk leukemi som ses med ibrutinib, botas dessa patienter sällan. För att ytterligare förbättra de erhållna resultaten, minska toxiciteten som genereras av långvarig behandling och minska kostnaderna för terapi, föreslås detta protokoll baserat på en dos anpassad till svaret på personlig behandling hos varje patient som uppfyller de initiala kriterierna. av behandling.

Detta är en prospektiv, öppen, multicenter, okontrollerad fas II-studie för att utvärdera svaret på reducerade doser av ibrutinib efter att ha uppnått fullständigt hematologiskt svar eller ihållande partiellt svar (i 3 eller fler månader), hos patienter som diagnostiserats med KLL med kriteriebehandling, första linjen eller återfall/refraktär.

Studiedesignen består av 2 faser:

FAS I: Behandling med Ibrutinib 420 mg/dag (3 kapslar). Laboratoriekontroller, fysisk undersökning med kardiologisk utvärdering kommer att utföras var 14:e dag under de första 3 månaderna, därefter var 3:e månad.

FAS II: Efter att ha uppnått fullständig hematologisk eller ihållande partiell remission i mer än 3 månader, reduceras dosen av Ibrutinib till 280 mg per dag (2 kapslar). Kontroller kommer att utföras varannan månad under 6 månader. Om fullständigt/partiellt svar kvarstår, fortsätt med kontroller var tredje månad.

Patienter som når fas II, vid 6 månader, kommer CFM att utföras i perifert blod. Om MRD är negativ ska CFM utföras på benmärgen.