Ibrutinibe adaptado para resposta em pacientes com LLC

A leucemia linfática crônica é a forma mais comum de leucemia em adultos, surgindo mais frequentemente de um clone maligno de células B com um fenótipo característico. Está longe de ser uniforme na apresentação e no curso clínico. Cerca de um terço dos pacientes nunca precisa de tratamento e tem uma longa sobrevida; em outro terço, uma fase inicial indolente é seguida de progressão da doença; o terço restante dos pacientes apresenta doença agressiva no início e requer tratamento imediato.

O desenvolvimento dos sistemas de estadiamento Rai e Binet permitiu a divisão dos pacientes com leucemia linfocítica crônica em três grupos prognósticos: bom, intermediário e mau prognóstico.

Os dois sistemas de estadiamento melhoraram a identificação dos pacientes que precisam de tratamento imediato.

Nos últimos anos, uma variedade de novos inibidores de quinases foram desenvolvidos visando vários componentes da via de sinalização BCR. Os alvos incluem principalmente fosfatidilinositol 3'quinase (PI3K) e tirosina quinase de Bruton (BTK). Todas essas novas drogas compartilham um padrão de resposta que resulta em redução nodal e aumento da linfocitose, refletindo a modulação do microambiente, o que poderia impedir que essas células recebam sinais de sobrevivência emitidos pelo microambiente. Mais importante ainda, essas drogas parecem ser capazes de contornar a deleção do p53, levantando a possibilidade de que possam ter como alvo os pools proliferativos existentes na medula óssea e nos gânglios linfáticos, aproximando assim a terapia da cura do p53. doença.

O tratamento da leucemia linfática crônica (LLC) representa o paradigma dos avanços na terapia das neoplasias hematológicas. Em seus primórdios, a terapia da LLC utilizava monofármacos que gradualmente levaram à sua combinação em dupletos e trigêmeos com os quais foram alcançados resultados nunca antes obtidos. O desenvolvimento do Ibrutinib foi provavelmente o marco que marcou a importância das vias de sinalização das células leucêmicas na progressão da doença, abrindo a investigação de novos fármacos-alvo que constituem a base do tratamento atual na LLC.

O paradigma do tratamento muda com a aprovação dos inibidores de BTK (Bruton tirosina quinase) (iBTK) em pacientes com mutações del17p e/ou TP53 (MTP53), que alcançaram resultados de sobrevida global nunca antes alcançados. Rapidamente após o estudo randomizado da primeira geração iBKT Ibrutinib (I) vs Cl (Resonate 2), este iBTK obteve aprovação para tratamento de primeira linha em todos os pacientes. Pouco tempo depois, o iBTK acalabrutinib (A) de segunda geração é aprovado. Em junho de 2020, as diretrizes do National Cancer Center Net (NCCN) colocam esses agentes como preferidos no tratamento inicial da LLC e os tornam os agentes de escolha entre os especialistas norte-americanos.

De acordo com o estudo de Mato baseado em 197 pacientes, a paridade em DFS e OS entre um grupo e outro foi demonstrada quando a dose de ibrutinibe é reduzida. Em mais da metade dos casos, a redução da dose foi por decisão médica mesmo na ausência de efeitos adversos.

Não são observadas diferenças significativas no ponto de saturação do receptor BTK com boa resposta clínica com dose reduzida em estudo farmacocinético e farmacodinâmico realizado por Advani et al.

Chen et al realizaram um estudo piloto em 11 pacientes reduzindo a dose em 3 fases começando com o padrão, uma segunda fase com 280mg/dia e uma terceira com 140mg/dia, comparando a farmacocinética plasmática e intracelular e a ocupação do BTK juntamente com a farmacodinâmica da resposta, mostrando que a menor dose foi suficiente para ocupar >95% do receptor BTK e inibir o sinal BTK a jusante.

Apesar das melhorias nos resultados para pacientes com leucemia linfocítica crônica de prognóstico ruim observados com ibrutinibe, esses pacientes raramente são curados. Para melhorar ainda mais os resultados obtidos, reduzir a toxicidade gerada pelo tratamento prolongado e reduzir os custos da terapia, este protocolo é proposto com base em uma dose adaptada à resposta ao tratamento personalizado em cada paciente que atenda aos critérios iniciais. de tratamento.

Este é um estudo prospectivo, aberto, multicêntrico, não controlado de fase II para avaliar a resposta a doses reduzidas de ibrutinibe após atingir resposta hematológica completa ou resposta parcial persistente (por 3 ou mais meses), em pacientes diagnosticados com LLC com tratamento criterioso, primeira linha ou recidivante/refratário.

O desenho do estudo consiste em 2 fases:

FASE I: Tratamento com Ibrutinibe 420mg/dia (3 cápsulas). Controles laboratoriais, exame físico com avaliação cardiológica serão realizados a cada 14 dias durante os primeiros 3 meses, depois a cada 3 meses.

FASE II: Ao atingir remissão hematológica completa ou parcial sustentada por mais de 3 meses, a dose de Ibrutinibe é reduzida para 280 mg por dia (2 cápsulas). Os controles serão realizados a cada 2 meses durante 6 meses. Se a resposta completa/parcial for sustentada, continue com os exames a cada 3 meses.

Nos pacientes que atingirem a fase II, aos 6 meses, a CFM será realizada em sangue periférico. Se o MRD for negativo, o CFM deve ser realizado na medula óssea.