SBRT/Olaparib 继以 Pembrolizumab/Olaparib 治疗胃癌的研究

纳入标准：

1. 签署同意书并注明日期的规定。
2. 参与者必须年满 18 岁
3. 经组织学证实的转移性胃癌或 GEJ 腺癌，可在原发部位或转移部位进行活检。
4. 患者必须在研究开始时同意在研究期间进行连续肿瘤活检。 经照射的病灶将不考虑进行活检。 对于基线活检，可以接受在注册前 28 天内收集的转移性肿瘤的可用存档肿瘤组织。 如果在患者同意后，肿瘤被认为不可接近，根据研究者的判断活检不符合受试者的最佳利益，或者患者在研究过程中拒绝活检，则允许患者继续研究。
5. 参与者必须有原发性肿瘤或单个转移部位适合放射治疗：胃、食道、肝脏、肺、胰腺、胸/腹淋巴结或软组织。 值得注意的是，不应对计划进行活检的疾病部位进行辐射。
6. 参与者必须至少有一个经影像学确认的指标病变，该病变不会接受 RT，并且可以根据 RECIST v1.1 进行测量。

7. 同源重组缺陷队列：仅由 NGS 确定的预先确定的体细胞或种系有害突变的存在，在至少一个通过同源重组对 DNA 修复至关重要的基因中，包括但不限于：ARID1A、ATM、ATRX、MRE11A、NBN 、PTEN、RAD50/51/51B、BARD1、BLM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、FANCA/C/D2/E/F/G/L、PALB2、WRN、CHEK2、CHEK1、BAP1、FAM175A、SLX4、MLL2 或 XRCC .

   1. 在方案治疗之前，所有患者都必须在经过 CLIA 认证、CAP 测试和生物信息学验证的测试实验室中接受 NGS 测试，以确定他们有资格参加哪个队列——HRD 与 HR 精通。 测试可以在注册之前的任何时间进行。
   2. 对于在同源重组途径中发现有害突变的患者，检测中包含的文件必须支持有害突变的确定，并且应包括临床或临床前文献以支持特定突变的发现导致基因功能受损，从而通过同源重组受损的 DNA 修复。 未知意义的变体将不符合条件。
   3. 具有种系有害突变的患者可能在纳入方案之前的任何时间点被识别出来，并且无论时间范围和干预治疗如何，都不需要重复进行这种基因检测。
8. 参与者必须接受过至少一种治疗，包括氟嘧啶和铂类药物。 对于患有 HER2+ 肿瘤的参与者，他们必须接受曲妥珠单抗治疗。 辅助治疗不计入一线治疗，除非患者在完成后 6 个月内复发。
9. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。
10. 参与者必须能够在筛选访视时吞服整个药丸和液体，并且根据研究者的判断，在研究期间。

11. 具有表 1 中定义的足够器官功能：

    表 1：足够的器官功能实验室值：

    系统：实验室值：

    血液学

    中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1500/μL 血小板 ≥100 000/μL 血红蛋白 ≥9.0 g/dL 或 ≥5.6 mmol/La

    肾脏

    肌酐或测量或计算的肌酐≤1.5 × ULN 或肌酐水平 >1.5 × 机构 ULN 清除率的参与者≥30 mL/min（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）

    肝脏

    总胆红素 ≤1.5 × ULN 或直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 >1.5 × ULN AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN（对于有肝转移的参与者≤5 × ULN）

    凝血

    国际标准化比值 (INR) 或 ≤1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在凝血酶原时间 (PT) 预期使用抗凝剂的治疗范围内 活化部分凝血活酶时间 (aPTT)

    ≤1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

12. 因辐射相关毒性以外的原因接受皮质类固醇的参与者，只要在开始方案治疗前至少 4 周内剂量稳定（即不增加或逐渐减量），就可以继续服用。
13. 符合以下条件的女性参与者符合资格：未怀孕（研究治疗开始前 28 天内 - 参见附录 3），未哺乳，并且至少满足以下条件之一：a.) 不是附录 3 中定义的育龄妇女 (WOCBP) 或 b.) 同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天遵循避孕指导的 WOCBP。
14. 男性参与者必须同意在治疗期间和研究治疗的最后一剂后至少 120 天使用本方案附录 3 中详述的避孕措施，并且在此期间不要捐献精子。

排除标准：

符合以下任何标准的个人将被排除在参与本研究之外：

1. 在分配前 4 周内接受过包括研究药物在内的既往全身抗癌治疗。

   1. 注意：由于先前的治疗，参与者必须从所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合条件。
   2. 注意：如果参与者在 4 周内接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
2. 在研究治疗开始后的 2 周内接受过既往放疗。 参与者必须已经从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要专门针对辐射毒性的皮质类固醇，并且没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（放疗≤2 周）允许进行 1 周的清除。
3. 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。 注意：在学习之前和学习期间允许接种 SARS CoV-2 疫苗。
4. 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在研究治疗的首次给药前 4 周内使用过研究设备。 注意：已进入调查研究后续阶段的参与者可以参与，只要在前一调查药物的最后一剂给药后 4 周即可。
5. 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克强的松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
6. 在过去 3 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 注意：患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如 不排除已接受潜在治愈性治疗的乳腺癌、原位宫颈癌）
7. 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎需要持续治疗或被发现正在进展。 先前接受过脑转移治疗的参与者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（请注意，重复成像应在研究筛选期间进行），临床稳定且不需要类固醇治疗研究治疗药物首次给药前至少 14 天。
8. 对 pembrolizumab 或 olaparib 和/或其任何赋形剂有严重超敏反应（≥3 级）。
9. 参与者不得患有胃肠道 (GI) 功能受损或可能显着改变研究药物吸收的胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
10. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
11. 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
12. 有需要全身治疗的活动性感染。
13. 有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的已知病史。