Badanie SBRT/olaparib, a następnie pembrolizumab/olaparib w raku żołądka

Kryteria przyjęcia:

1. Zapewnienie podpisania i opatrzenia datą formularza zgody.
2. Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat
3. Histologicznie potwierdzony gruczolakorak żołądka z przerzutami lub GEJ, który można poddać biopsji w miejscu pierwotnym lub przerzutowym.
4. Pacjent musi wyrazić zgodę na rozpoczęcie badania na seryjne biopsje guza podczas badania. Zmiany napromieniowane nie będą brane pod uwagę przy biopsji. W przypadku biopsji wyjściowej dopuszczalna jest dostępna zarchiwizowana tkanka guza z przerzutami, pobrana do 28 dni przed rejestracją. Jeśli po wyrażeniu zgody przez pacjenta guz zostanie uznany za niedostępny, biopsja nie leży w najlepszym interesie pacjenta według uznania badacza lub pacjent odmówi wykonania biopsji w trakcie badania, pacjenci będą mogli kontynuować badanie.
5. Uczestnik musi mieć guz pierwotny lub pojedyncze miejsce przerzutowe podatne na promieniowanie w: żołądku, przełyku, wątrobie, płucach, trzustce, węzłach chłonnych klatki piersiowej/brzusznej lub tkankach miękkich. Uwaga – miejsca zmian chorobowych, które mają być poddane biopsji, nie powinny być naświetlane.
6. Uczestnik musi mieć co najmniej jedną potwierdzoną radiologicznie zmianę wskazującą, która nie zostanie poddana RT i którą można zmierzyć na podstawie RECIST v1.1.

7. Kohorta z niedoborem rekombinacji homologicznej: wcześniej stwierdzona obecność szkodliwej mutacji somatycznej lub linii zarodkowej, określona wyłącznie za pomocą NGS, w co najmniej jednym genie krytycznym dla naprawy DNA poprzez rekombinację homologiczną, w tym między innymi: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN , PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 lub XRCC .

   1. Wszyscy pacjenci muszą przejść badanie NGS w certyfikowanym przez CLIA, przetestowanym przez CAP i zatwierdzonym bioinformatycznie laboratorium testowym PRZED leczeniem zgodnym z protokołem, aby określić, do której kohorty kwalifikują się – HRD a HR biegli. Testy mogły zostać przeprowadzone w dowolnym momencie przed rejestracją.
   2. W przypadku pacjentów, u których stwierdzono szkodliwą mutację w szlaku rekombinacji homologicznej, określenie szkodliwej mutacji musi być poparte dokumentacją zawartą w badaniu i powinno obejmować literaturę kliniczną lub przedkliniczną potwierdzającą stwierdzenie, że określona mutacja skutkuje upośledzoną funkcją genu, a tym samym upośledzoną naprawą DNA poprzez rekombinację homologiczną. Warianty o nieznanym znaczeniu nie będą się kwalifikować.
   3. Pacjenci ze szkodliwymi mutacjami linii zarodkowej mogli zostać zidentyfikowani w dowolnym momencie przed włączeniem do protokołu i NIE muszą powtarzać tego badania genetycznego niezależnie od ram czasowych i stosowanej terapii.
8. Uczestnicy musieli otrzymać co najmniej jedną linię terapii obejmującą fluoropirymidynę i lek platynowy. Uczestnicy z guzami HER2+ musieli otrzymać trastuzumab. Terapia adjuwantowa nie zalicza się do terapii pierwszego rzutu, chyba że pacjent nawróci w ciągu 6 miesięcy od zakończenia.
9. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
10. Uczestnicy muszą mieć możliwość połykania całych tabletek i płynów podczas wizyty przesiewowej oraz, w ocenie badacza, przez cały czas trwania badania.

11. Mają odpowiednią funkcję narządów, jak określono w Tabeli 1:

    Tabela 1: Odpowiednie wartości laboratoryjne funkcji narządów:

    System: Laboratorium Wartość:

    Hematologiczne

    Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/μl Płytki krwi ≥100 000/μl Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/La

    Nerkowy

    Kreatynina LUB Zmierzona lub obliczona kreatynina ≤1,5 ​​× GGN LUB ≥30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 × klirens ULN w placówce (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl)

    Wątrobiany

    Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby)

    Koagulacja

    Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) OR ≤1,5 ​​× GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w terapeutycznym zakresie czasu protrombinowego (PT) zamierzone zastosowanie leków przeciwzakrzepowych Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT)

    ≤1,5 × GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów

12. Uczestnik otrzymujący kortykosteroidy z powodów innych niż toksyczność związana z promieniowaniem może kontynuować leczenie tak długo, jak długo ich dawka jest stabilna (co oznacza brak zwiększania lub zmniejszania dawki) przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
13. Uczestniczki kwalifikują się, jeśli: nie są w ciąży (w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania – patrz Załącznik 3), nie karmią piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków: a.) Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3 LUB b.) WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
14. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 3 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

Kryteria wyłączenia:

Osoba, która spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów, zostanie wykluczona z udziału w tym badaniu:

1. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym środki badane, w ciągu 4 tygodni przed przydziałem.

   1. Uwaga: uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować.
   2. Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
2. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają stosowania kortykosteroidów specjalnie w przypadku toksyczności popromiennej i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
3. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone. Uwaga: Szczepionki na SARS CoV-2 będą dozwolone przed iw trakcie studiów.
4. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli do fazy kontrolnej badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.
5. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
6. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), które zostały poddane terapii potencjalnie leczniczej, nie są wykluczone
7. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, które wymaga ciągłego leczenia lub wykazuje postęp. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
8. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab lub olaparyb i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
9. Uczestnik nie może mieć upośledzenia funkcji przewodu pokarmowego ani choroby przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
10. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
11. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
12. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
13. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).