Estudo de SBRT/Olaparib seguido por Pembrolizumab/Olaparib em cânceres gástricos

Critério de inclusão:

1. Disposição para assinar e datar o formulário de consentimento.
2. O participante deve ter ≥ 18 anos de idade
3. Adenocarcinoma metastático gástrico ou GEJ confirmado histologicamente, passível de biópsia no local primário ou metastático.
4. O paciente deve consentir no início do estudo para biópsias seriadas do tumor durante o estudo. Lesões irradiadas não serão consideradas para biópsia. Para biópsia de linha de base, tecido tumoral arquivado disponível de um tumor metastático coletado até 28 dias antes do registro é aceitável. Se, após o consentimento do paciente, o tumor for considerado inacessível, a biópsia não for do melhor interesse do sujeito de acordo com o critério do investigador, ou o paciente recusar a biópsia durante o estudo, os pacientes poderão permanecer no estudo.
5. O participante deve ter um tumor primário ou um único local metastático passível de radiação em: estômago, esôfago, fígado, pulmões, pâncreas, linfonodos torácicos/abdominais ou tecidos moles. De nota - os locais da doença planejados para serem biopsiados não devem ser irradiados.
6. O participante deve ter pelo menos uma lesão índice confirmada radiograficamente que não passará por RT e é mensurável com base no RECIST v1.1.

7. Coorte de deficiência de recombinação homóloga: presença pré-identificada de mutação deletéria somática ou germinativa, conforme determinado apenas por NGS, em pelo menos um gene crítico para o reparo do DNA por recombinação homóloga, incluindo, entre outros: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN , PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 ou XRCC .

   1. Todos os pacientes devem passar por testes de NGS em um laboratório de testes certificado pela CLIA, testado por CAP e validado por bioinformática ANTES do tratamento de protocolo, para determinar para qual coorte eles são elegíveis - HRD versus proficiente em HR. O teste pode ter sido feito a qualquer momento antes da inscrição.
   2. Para pacientes nos quais uma mutação deletéria na via de recombinação homóloga é encontrada, a determinação de uma mutação deletéria deve ser apoiada na documentação incluída no teste e deve incluir literatura clínica ou pré-clínica para apoiar a constatação de que uma mutação específica resulta em função prejudicada do gene e, portanto, reparo prejudicado do DNA por recombinação homóloga. Variantes de significado desconhecido não serão elegíveis.
   3. Pacientes com mutações deletérias da linhagem germinativa podem ter sido identificados a qualquer momento antes da inclusão no protocolo e NÃO precisam repetir esse teste genético, independentemente do período de tempo e da terapia interveniente.
8. Os participantes devem ter recebido pelo menos uma linha de terapia, incluindo uma droga de fluoropirimidina e platina. Para participantes com tumores HER2+, eles devem ter recebido trastuzumabe. A terapia adjuvante não conta para a terapia de primeira linha, a menos que o paciente recorra dentro de 6 meses após a conclusão.
9. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
10. Os participantes devem ser capazes de engolir comprimidos inteiros e líquidos na visita de triagem e, a critério do investigador, durante o estudo.

11. Ter função de órgão adequada, conforme definido na Tabela 1:

    Tabela 1: Valores laboratoriais de função orgânica adequada:

    Sistema: Laboratório Valor:

    hematológica

    Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL Plaquetas ≥100 000/μL Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La

    Renal

    Creatinina OU Creatinina medida ou calculada ≤1,5 ​​× LSN OU ≥30 mL/min para participantes com níveis de creatinina >1,5 × depuração LSN institucional (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl)

    hepático

    Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas)

    Coagulação

    Razão normalizada internacional (INR) OU ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do tempo de protrombina (PT) uso pretendido de anticoagulantes Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT)

    ≤1,5 × ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

12. O participante que recebe corticosteróides, por outras razões que não toxicidades relacionadas à radiação, pode continuar enquanto sua dose estiver estável (ou seja, sem aumento ou com redução gradual da dose) por pelo menos 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo.
13. As participantes do sexo feminino são elegíveis se: não estiverem grávidas (dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo - consulte o Apêndice 3), não amamentarem e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar: a.) Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3 OU b.) Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
14. Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante esse período.

Critério de exclusão:

Um indivíduo que atender a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

1. Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas antes da alocação.

   1. Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis.
   2. Nota: Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
2. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides especificamente para toxicidades de radiação e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
3. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. Nota: As vacinas para SARS CoV-2 serão permitidas antes e durante o curso do estudo.
4. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
5. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
6. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos
7. Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa que requer tratamento contínuo ou está progredindo. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
8. Tem hipersensibilidade grave (≥Grau 3) a pembrolizumabe ou olaparibe e/ou qualquer um de seus excipientes.
9. O participante não deve ter comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que possa alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
10. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
11. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
12. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
13. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).