Исследование SBRT/олапариба с последующим применением пембролизумаба/олапариба при раке желудка

Критерии включения:

1. Положение о подписи и дате формы согласия.
2. Участник должен быть ≥ 18 лет
3. Гистологически подтвержденная метастатическая аденокарцинома желудка или GEJ, поддающаяся биопсии в первичной или метастатической локализации.
4. В начале исследования пациент должен дать согласие на серийную биопсию опухоли во время исследования. Облученные поражения не будут рассматриваться для биопсии. Для исходной биопсии допустима доступная архивная опухолевая ткань метастатической опухоли, собранная за 28 дней до регистрации. Если после согласия пациента опухоль считается недоступной, биопсия не отвечает интересам субъекта по усмотрению исследователя или пациент отказывается от биопсии в ходе исследования, пациентам будет разрешено остаться в исследовании.
5. У участника должна быть первичная опухоль или единственный метастатический очаг, поддающийся облучению: желудок, пищевод, печень, легкие, поджелудочная железа, грудные/абдоминальные ЛУ или мягкие ткани. Следует отметить, что участки заболевания, которые планируется подвергнуть биопсии, не должны подвергаться облучению.
6. Участник должен иметь как минимум одно подтвержденное рентгенологически индексное поражение, которое не будет подвергаться лучевой терапии и которое поддается измерению на основе RECIST v1.1.

7. Когорта с дефицитом гомологичной рекомбинации: предварительно выявленное наличие соматической или зародышевой вредной мутации, определяемой только NGS, по крайней мере в одном гене, имеющем решающее значение для репарации ДНК посредством гомологичной рекомбинации, включая, помимо прочего: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN. , PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 или XRCC .

   1. Все пациенты должны пройти NGS-тестирование в лаборатории, сертифицированной CLIA, CAP и биоинформатики, ДО начала лечения по протоколу, чтобы определить, к какой когорте они подходят — HRD или HR-специалисты. Тестирование может быть проведено в любое время до регистрации.
   2. Для пациентов, у которых обнаружена вредная мутация в пути гомологичной рекомбинации, определение вредной мутации должно подтверждаться документацией, включенной в тестирование, и должна включать клиническую или доклиническую литературу, подтверждающую вывод о том, что конкретная мутация приводит к нарушению функции гена и, таким образом, к нарушению репарации ДНК посредством гомологичной рекомбинации. Варианты неизвестного значения не будут допущены.
   3. Пациенты с вредными мутациями зародышевой линии могут быть идентифицированы в любой момент времени до включения в протокол, и им НЕ нужно повторять это генетическое тестирование независимо от временных рамок и промежуточной терапии.
8. Участники должны были получить по крайней мере одну линию терапии, включая фторпиримидин и препарат платины. Участники с опухолями HER2+ должны были получить трастузумаб. Адъювантная терапия не засчитывается в качестве терапии первой линии, если пациент не рецидивирует в течение 6 месяцев после ее завершения.
9. Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
10. Участники должны иметь возможность проглатывать целые таблетки и жидкости во время скринингового визита и, по мнению исследователя, на протяжении всего исследования.

11. Иметь адекватную функцию органов, как определено в таблице 1:

    Таблица 1: Лабораторные показатели адекватной функции органов:

    Система: Лаборатория Значение:

    Гематологический

    Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл Тромбоциты ≥100 000/мкл Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л

    почечная

    Креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанный креатинин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН клиренса учреждения (СКФ также можно использовать вместо креатинина или CrCl)

    печеночный

    Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для участников с метастазами в печень)

    Коагуляция

    Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока протромбиновое время или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона протромбинового времени (ПВ) предполагаемое использование антикоагулянтов Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ)

    ≤1,5 × ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находятся в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов

12. Участник, получающий кортикостероиды по причинам, отличным от токсичности, связанной с радиацией, может продолжать прием до тех пор, пока их доза стабильна (что означает отсутствие увеличения или снижение дозы) в течение как минимум 4 недель до начала терапии по протоколу.
13. Женщины-участники имеют право на участие, если они: не беременны (в течение 28 дней до начала исследуемого лечения - см. Приложение 3), не кормят грудью, и выполняется хотя бы одно из следующих условий: а.) Не женщина детородного возраста (WOCBP) согласно определению в Приложении 3 ИЛИ b.) WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
14. Участники мужского пола должны согласиться использовать средства контрацепции, как указано в Приложении 3 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

Критерий исключения:

Лицо, отвечающее любому из следующих критериев, будет исключено из участия в этом исследовании:

1. Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 4 недель до распределения.

   1. Примечание. Участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие.
   2. Примечание. Если участник перенес серьезную операцию в течение 4 недель, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
2. Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах специально для радиационных отравлений и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
3. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению. Примечание. Вакцины против SARS CoV-2 будут разрешены до и во время исследования.
4. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
5. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
6. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карцинома молочной железы, рак шейки матки in situ), которые подверглись потенциально излечивающей терапии, не исключаются
7. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит, требующие постоянного лечения или прогрессирующие. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
8. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу или олапарибу и/или любому из его вспомогательных веществ.
9. У участника не должно быть нарушений функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеваний ЖКТ, которые могут значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
10. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
11. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
12. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
13. Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).