Studie av SBRT/Olaparib följt av Pembrolizumab/Olaparib vid magcancer

Inklusionskriterier:

1. Bestämmelse om att underteckna och datera samtyckesformuläret.
2. Deltagare måste vara ≥ 18 år
3. Histologiskt bekräftat metastaserande gastriskt eller GEJ adenokarcinom som är mottagligt för biopsi antingen på primär eller metastatisk plats.
4. Patienten måste vid påbörjandet av studien samtycka till seriella tumörbiopsier under studien. Bestrålade lesioner kommer inte att övervägas för biopsi. För baslinjebiopsi är tillgänglig arkiverad tumörvävnad från en metastaserande tumör insamlad upp till 28 dagar före registrering acceptabel. Om, efter patientens samtycke, tumören bedöms som otillgänglig, biopsien inte är i försökspersonens bästa intresse enligt utredarens bedömning, eller om patienten vägrar biopsi under studiens gång, kommer patienterna att tillåtas att stanna kvar i studien.
5. Deltagaren måste ha en primär tumör eller ett enda metastaserande ställe som är mottagligt för strålning i: magsäcken, matstrupen, levern, lungorna, bukspottkörteln, bröst-/buk-LN eller mjukvävnader. Att notera - platser för sjukdomar som planeras för biopsi bör inte bestrålas.
6. Deltagaren måste ha minst en radiografiskt bekräftad indexlesion som inte kommer att genomgå RT och är mätbar baserat på RECIST v1.1.

7. Homolog rekombinationsbristkohort: föridentifierad närvaro av somatisk eller skadlig mutation i könsceller, som endast bestäms av NGS, i minst en gen som är kritisk för DNA-reparation genom homolog rekombination, inklusive men inte begränsat till: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN , PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 eller XRCC .

   1. Alla patienter måste genomgå NGS-testning i ett CLIA-certifierat, CAP-testat och bioinformatikvaliderat testlabb FÖRE protokollbehandling, för att avgöra vilken kohort de är kvalificerade för - HRD kontra HR-kunnig. Testet kan ha gjorts när som helst före registreringen.
   2. För patienter inom vilka en skadlig mutation i den homologa rekombinationsvägen hittas, måste bestämning av en skadlig mutation stödjas i dokumentationen som ingår i testningen och bör inkludera klinisk eller preklinisk litteratur för att stödja upptäckten att en specifik mutation resulterar i försämrad funktion av genen, och därmed försämrad DNA-reparation genom homolog rekombination. Varianter av okänd betydelse kommer inte att vara berättigade.
   3. Patienter med skadliga mutationer i könscellerna kan ha identifierats när som helst innan de inkluderades i protokollet och behöver INTE få denna genetiska testning upprepad oavsett tidsram och mellanliggande behandling.
8. Deltagarna måste ha fått minst en behandlingslinje inklusive ett fluoropyrimidin- och platinaläkemedel. För deltagare med HER2+-tumörer måste de ha fått trastuzumab. Adjuvant terapi räknas inte som förstahandsbehandling om inte patienten återkommer inom 6 månader efter avslutad behandling.
9. Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1.
10. Deltagarna måste ha förmågan att svälja hela piller och vätskor vid screeningbesöket och, enligt utredarens bedömning, under hela studien.

11. Ha adekvat organfunktion enligt tabell 1:

    Tabell 1: Laboratorievärden för adekvat organfunktion:

    System: Laboratorievärde:

    Hematologiska

    Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/μL Trombocyter ≥100 000/μL Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La

    Njur

    Kreatinin ELLER Uppmätt eller beräknat kreatinin ≤1,5 ​​× ULN ELLER ≥30 mL/min för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN-clearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl)

    Lever

    Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkt bilirubin ≤ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 × ULN AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN för deltagare med levermetastaser)

    Koagulering

    Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER ≤1,5 ​​× ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för protrombintid (PT) avsedd användning av antikoagulantia Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT)

    ≤1,5 × ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia

12. Deltagare som får kortikosteroider, av andra skäl än strålningsrelaterade toxiciteter, kan fortsätta så länge som deras dos är stabil (vilket betyder ingen ökning eller minskad dos) i minst 4 veckor innan protokollbehandlingen påbörjas.
13. Kvinnliga deltagare är berättigade om de är: inte gravida (inom 28 dagar före start av studiebehandling - se bilaga 3), inte ammar och minst ett av följande villkor gäller: a.) Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i bilaga 3 ELLER b.) En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledning under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
14. Manliga deltagare måste gå med på att använda preventivmedel enligt beskrivning i bilaga 3 till detta protokoll under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period.

Exklusions kriterier:

En person som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från att delta i denna studie:

1. Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor före tilldelning.

   1. Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤Grad 1 eller baslinje. Deltagare med ≤Grad 2 neuropati kan vara berättigade.
   2. Obs: Om deltagaren genomgick en större operation inom 4 veckor måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas.
2. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider specifikt för strålningstoxicitet och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.
3. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna. Obs: Vacciner mot SARS CoV-2 kommer att tillåtas före och under studietiden.
4. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Obs: Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.
5. Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
6. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstkarcinom, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna
7. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit som kräver pågående behandling eller har visat sig utvecklas. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser får delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling för minst 14 dagar före första dos av studiebehandlingen.
8. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab eller olaparib och/eller något av dess hjälpämnen.
9. Deltagaren får inte ha nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
10. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
11. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
12. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
13. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV).